Postoje li infekcije koje mogu izazvati rak? Onkogene infekcije

Lipom

Početna> Savjetovanja> Pedijatar> Postoje li infekcije koje mogu izazvati rak? Onkogene infekcije

Trenutno je dokazano da je od 15 do 20% humanih tumora virusnog podrijetla.

Virusi su najmanji organizmi, većinu kojih je nemoguće vidjeti čak i običnim mikroskopom. Sastoje se od male količine DNA i RNA gena koji se nalaze u proteinskoj kapsuli. Ti virusi prodiru u žive stanice, gdje se nakon toga počinju množiti. Postoje i virusi koji uzrokuju rak, koji mogu staviti svoj DNK u stanice, ubrzo izazivajući pojavu raka. Karakteristična karakteristika onkogenih virusa je da oni mogu potaknuti stanice da se množe neobično velikom brzinom, što može dovesti do oštećenja genetskog materijala u tim stanicama. Dodatni čimbenici, poput pušenja ili izloženosti određenim karcinogenima, mogu uzrokovati konačnu pretvorbu normalnih stanica u kancerogene. Ovi učinci (dodatni faktori), zajedno s individualnim genetskim karakteristikama svake osobe, mogu objasniti zašto neki ljudi koji boluju od raka razviju rak, a drugi ne..

Onkovirusi uključuju infekcije koje pokreću nastanak raka, kao i viruse koji doprinose razvoju kroničnih upalnih procesa.

Prema stručnjacima Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC), sljedeći virusi imaju izravan kancerogeni učinak na ljude:

  • virusi hepatitisa B i C koji uzrokuju rak jetre;
  • određene vrste humanih papiloma virusa koji su uzročnik raka vrata maternice, nekih tumora anogenitalne regije i drugih lokalizacija;
  • Epstein-Barr virus, koji sudjeluje u nastanku niza malignih novotvorina;
  • humani herpesvirus tipa 8, koji igra važnu ulogu u nastanku Kaposijevog sarkoma, primarnog izljevnog limfoma, Castlemannove bolesti i nekih drugih patoloških stanja;
  • humani virus leukemije T-stanica, koji je etiološki uzročnik leukemije T-stanica odraslih, limfom peritonealnog izljeva (primarni izlivni limfom, PEL), kao i tropska spastička parapareza (TSP) i niz drugih ne-onkoloških bolesti;
  • humani imunodeficijencijski virus (HIV) koji nema transformirajuće gene, ali stvara potrebne uvjete (imunodeficijencija) za rak.

Svi su uključeni u sanitarne propise i trebaju kratke komentare..

Virusi hepatitisa B i C (HBV, HCV)

Trenutno postoji globalna epidemija virusa hepatitisa B (HBV): više od 350 milijuna ljudi zaraženo je ovim virusom na planeti. Svake godine od infekcije HBV-om umre 2 milijuna ljudi, od čega više od 300 tisuća od raka jetre. Više od 170 milijuna ljudi zaraženo je virusom hepatitisa C. U svijetu se njihov broj godišnje povećava za 3-4 milijuna, a prema stručnjacima virus hepatitisa C godišnje uzrokuje smrt 250-350 tisuća ljudi od ciroze, zatajenja jetre i hepatocelularnog karcinoma. Od ukupnog broja slučajeva raka jetre (hepatocarcinoma), više od polovice je povezano s HBV infekcijom, četvrtina s HCV infekcijom, a 22% s drugim uzrocima.

Stope infekcije HBV-om kreću se od niskih, koje ne prelaze 2% u Sjedinjenim Državama i zapadnoj Europi, do visokih u Africi i jugoistočnoj Aziji, približavajući se 10%. Rusija u smislu zaraze stanovništva HBV-om zauzima srednji položaj. U zemljama oko Rusije (Srednja Azija, Kavkaz, Moldavija) stopa infekcije stanovništva prema WHO doseže 8%.

Načini zaraze virusom hepatitisa B (HBV): perinatalni (od majke do ploda), parenteralni (uglavnom s krvlju ili drugim tjelesnim tekućinama bolesne osobe, izravno ulazeći u krv zaražene osobe, posebno prilikom ubrizgavanja droga) i seksualnim kontaktom. Možete se zaraziti na mjestima gdje se ljudi koji ubrizgavaju drogu okupljaju u salonima piercinga i tetovaža, frizerima (manikura, pedikura - kada dijele zajedničke britvice i pribor za manikuru). U 30% slučajeva seksualni kontakt s partnerom s nosiocem infekcije rezultira infekcijom partnera. Velika je vjerojatnost zaraze virusom ako osoba ima mnogo seksualnih partnera. Zaraženo dijete može se roditi majci zaraženoj HBV-om. Infekcija se događa tijekom porođaja ili kršenje integriteta posteljice tijekom trudnoće. Virus hepatitisa B nalazi se u slini, suzama, urinu i izmetu zaraženih pojedinaca. Rizik od infekcije, iako neznatan, postoji kada dospije na oštećenu kožu i sluznicu druge osobe. S hranom se tijekom razgovora, odnosno kontaktom i domaćinstvom, hepatitis B ne prenosi.

Putevi zaraze virusom hepatitisa C (HCV): u osnovi isti kao i za HBV. Seksualni prijenos hepatitisa C ima malu važnost (ne više od 3-5%), ali njegova vrijednost raste s velikim brojem partnera, slučajnim vezama. Virus hepatitisa C rijetko se prenosi s zaražene majke na plod, u ne više od 5% slučajeva i samo tijekom porođaja prilikom prolaska rodnog kanala. Nije označen prijenos virusa majčinim mlijekom i kontaktnim kućanstvom.

prevencija Na temelju virusne prirode ovih bolesti, cijepljenje je najučinkovitiji način za sprječavanje širenja infekcije, pojave akutnog i kroničnog hepatitisa i, posljedično, raka jetre. 1980. pripremljeno je cjepivo protiv hepatitisa B. Prema preporukama usvojenim 1999. godine u SAD-u i prakticiranim u Rusiji, cjepivo se preporučuje osobama u dobi od 0 do 19 godina. Trenutno je u mnogim zemljama svijeta, uključujući Rusiju, uvedeno obvezno cijepljenje protiv novorođenčadi, male djece, adolescenata i osoba u riziku protiv hepatitisa B (HBV). Kako bi se spriječilo širenje HBV-a i raka jetre, sve trudnice i davatelji krvi testiraju se na površinski virusni antigen (HbsAg) i antitijela na njega (HBs).

Ljudski papiloma virusi (HPV)

Humani papiloma virusi (HPV) pripadaju skupini papiloma virusa i virusi su koji inficiraju epitelne stanice ektodermalnog porijekla (koža, genitalna sluznica i usna šupljina).

Trenutno je poznato više od 100 vrsta HPV-a koji mogu izazvati bradavice na raznim dijelovima tijela, ali samo je nekoliko njih povezano s raznim zloćudnim novotvorinama. Neki sojevi virusa papiloma šire se seksualno i uzrokuju genitalne bradavice. Seksualno preneseni virusi papiloma povezani su s razvojem karcinoma grlića maternice, penisa i analnog kanala (potonji nisu tako česti). 16. i 18. vrsta virusa (HPV 16 i HPV 18), kao i manje uobičajeni 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, smatraju se skupinom visokog onkogenog rizika. 58, 59 vrsta odgovornih za pojavu 65–75% i 18–20% slučajeva karcinoma grlića maternice (karcinoma grlića maternice). Rano otkrivanje i liječenje mogu umanjiti rizik od raka grlića maternice, pa liječnici savjetuju ženama s papiloma virusima da povremeno obavljaju Pap test. Ljudski papiloma virus je prilično uobičajena spolno prenosiva bolest s nekoliko milijuna novih infekcija koje se dijagnosticiraju svake godine..

Načini infekcije. Prijenos infekcije vrši se seksualnim kontaktom, mogući su perinatalni (s majke na plod) i oralni putevi infekcije. Većina ljudi oba spola zarazi se virusom tijekom prvih godina seksualne aktivnosti. U posljednjih 20-30 godina razina infekcije značajno je porasla. U 90% žena HPV infekcija prolazi bez očiglednih kliničkih manifestacija, a virus nestaje sam od sebe godinu dana nakon infekcije pod utjecajem tjelesnog imunološkog sustava. U trećini slučajeva virusna DNA može se otkriti u više od godinu dana, a u 10% u više od dvije godine. Infekcija ovim virusom vrlo je česta među zdravim ženama. Do 50. godine od nje je oboljelo 8 od 10 žena.

Čimbenici rizika za razvoj karcinoma grlića maternice su rani početak seksualne aktivnosti, učestala promjena partnera, istodobne urogenitalne infekcije (na primjer, klamidijske ili herpetičke), smanjena stanična imuniteta, hormonalni učinci (pobačaj, trudnoća, hormonski kontraceptivi itd.), Pušenje, nepravilni prehrana (manjak folne kiseline), kao i pojedinačne genetske karakteristike.

prevencija Nakon što se konačno dokazala uloga virusne infekcije u razvoju raka vrata maternice, razvijeno je nekoliko inačica cjepiva. Cjepivo protiv gardasila registrirano je i aktivno se koristi u Rusiji.

Herpesvirus Epstein-Barr (EBV)

Virus Epstein-Barr nadaleko je poznat kao virus koji uzrokuje zaraznu mononukleozu. Virus Epstein-Barra zarazio je gotovo cijelo stanovništvo planete. U zemljama u razvoju gotovo svako dijete do pete godine starosti ima antitijela na virus. U razvijenim zemljama infekcija je nešto manja: u SAD-u se protutijela otkriju u 50% srednjoškolaca, do 40. godine protutijela na ovaj virus pojavljuju se u 90% stanovništva. 15-25% odraslih osoba su izolatori virusa.

Ovaj se virus prenosi kontaktom s oralnom tekućinom i nosom zaražene osobe. Djeca rijetko imaju izražene simptome Epstein-Barr virusa, ali čak i ako jesu, simptomi su obično isti kao i kod raširenih virusnih infekcija. Epstein-Barr virus nakon infekcije ostaje u tijelu, uglavnom u limfocitima, ostatak ljudskog života. Većinu je vremena u mirovanju, ponekad se manifestira, ali bez nanošenja stvarne štete. S slabljenjem organizma i smanjenjem zaštitnih sila imunološkog sustava virus se može aktivirati i izazvati agresivnije učinke. Epstein-Barra virus povezan je prije svega s razvojem limfoblastoma, Hodgkinovom bolešću, nazofaringealnim limfomom i Burkittovim limfomom, rijetkim oblikom karcinoma koji se pojavljuje u limfnim čvorovima. Pored limfoblastoma treba spomenuti i takve dobroćudne i zloćudne novotvorine uzrokovane virusom kao dlakava stanična leukoplakija usne šupljine, rak nazofarinksa itd., A nastaju na pozadini imunodeficijencije organizma različitog podrijetla.

Načini infekcije. Glavni put prenošenja virusa je zrakom, ali najčešće se prijenos virusa događa izravnim kontaktima oralne sluznice (poljupci). Infekcija je moguća i kroz hranu koja sadrži virus, kao i kroz domaćinstvo kroz ruke i predmete kućanstva, transfuzijom krvi i drugim parenteralnim zahvatima. Također je zabilježen i seksualni prijenos..

Co-faktora. Budući da većina ljudi zaraženih EBV-om nema nikakvu patologiju, njegov izgled, uključujući maligne novotvorine, očito zahtijeva utjecaj dodatnih faktora na tijelo. Među poznatim treba nazvati parazitske infekcije poput malarije; masivna infekcija EBV-om. rano djetinjstvo; slabljenje imunološkog sustava; kronična neuhranjenost, kao i uporaba hrane s kancerogenim učinkom u hrani; utjecaj bilo kojeg faktora koji uzrokuju kromosomske mutacije. Dakle, može se zaključiti da je infekcija EBV-om važan, ali nedovoljan uvjet da onkološke bolesti povezane s njim razviju tumor, potrebni su brojni dodatni faktori.

Kaposijev herpesvirus Sarcoma (KSHV / HHV-8)

Otkriven 1994. godine, virus herpesa Kaposijeva sarkoma u obitelji herpes virusa označen je brojem 8 (HHV-8). Trenutno se njegova etiološka uloga u pojavi prilično rijetkih bolesti, a to su Kaposijev sarkom (SC), B-stanični eksudat eksudata B-staničnog limfoma (PEL) i Castlemanova bolest, smatra dokazanom..

Prevalencija HHV-8. Infekcija HHV-8 u različitim geografskim regijama značajno se razlikuje i varira od dijela postotka u SAD-u i većini zemalja Zapadne Europe do 8-10% u mediteranskim zemljama (Grčka, Italija). Najveći postotak seropozitivnih pojedinaca nađen je u zemljama Istočne, Srednje i Zapadne Afrike - zemljama koje su endemične u Velikoj Britaniji, gdje je razina zaraženosti stanovništva ovim virusom dosegla 50–70%. U Rusiji je razina infekcije HHV-8 među davateljima krvi unutar 4%.

Načini infekcije. Glavni put prenošenja HHV-8 je putem seksualnog, ali i sline (poljupcem) i krvi (rijetko).

prevencija S obzirom na seksualni put prenošenja virusa, glavna preventivna mjera je praksa sigurnog seksa, liječenje kroničnog uroprostatitisa u bolesnika s otkrivenim HHV-8 u ejakulatu i / ili izlučivanju prostate, uporaba antivirusnih lijekova u rizičnim skupinama (pacijenti kojima je potrebna transplantacija organa i inficirani HIV-om).

Nije stvoreno preventivno antivirusno (antitumorsko) cjepivo, u tijeku je rad na njegovoj proizvodnji.

Virus leukemije humanih T stanica (HTLV-1)

Ljudski T-stanični leukemija (HTLV-1) je onkogeni retrovirus koji je etiološki faktor za leukemiju / limfom T-stanica odraslih, koji je izuzetno agresivan sa prosječnim životnim vijekom od oko 6 mjeseci i neuro-degenerativnu bolest koja se zove HTLV-1 mijelopatija ili tropska spastička parapareza. U regijama s visokom razinom infekcije ovim virusom, uveitis, artritis, bazedova bolest, dijabetes ovisan o inzulinu, Cezarov sindrom, itd. Također su povezani s virusom..

Prevalencija. Sporadični slučajevi zaraze HTLV-1 pronađeni su u mnogim zemljama svijeta, uključujući Rusiju. Neke regije Japana, Južne Amerike, Afrike i dio Kariba endemične su za ovu infekciju..

Načini infekcije. Postoje 3 glavna načina prenošenja infekcije od zaraženih osoba: a) majčinim mlijekom; b) tijekom seksualnog kontakta uglavnom putem sperme; i c) s transfuziranom krvlju tijekom transfuzije krvi.

Co-faktora. Većina pojedinaca zaraženih HTLV-1 ne doživljava nikakvu patologiju. Nakon infekcije virusom ATL, registrira se više od 1–5% nositelja virusa čak i u regijama endemskim za ovu bolest i nakon dugog latentnog razdoblja, koje ponekad traje desetljećima. Čimbenici koji doprinose razvoju ATL-a su parazitske infekcije poput episthorchiasis, upotreba imunosupresiva bilo kojeg podrijetla, HIV infekcija itd..

prevencija Za sprječavanje infekcije preporučuje se sljedeće: otkazivanje dojenja dojenčadi s zaraženim majkama; zaštićeni seks i kontrola prisutnosti darovane krvi HTLV-1 ne samo u regijama s velikom prevalencijom HTLV-1 u populaciji, već i u drugim, jer transfuzija krvi zaražene virusom može doprinijeti njenom širenju i nastanku bolesti povezanih s HTLV -1 gdje su sad odsutni.

Ljudski imunodeficijencijski virus, HIV (HIV)

Ovaj je virus otkriven 1983. godine, a njegova povezanost sa sindromom stečene imunološke manjine (AIDS) dokazana je 1984. Kao što je ranije spomenuto, HIV nema transformirajući gen (onkogen). Stanice koje su zaražene od njega (uglavnom CD4 + T stanice i makrofagi) ne podliježu povećanoj proliferaciji (odjeljenju), već se uništavaju, uzrokujući da zaražena osoba ima sve veći stupanj imunodeficijencije i time stvara uvjete potrebne za nastanak tumora. U bolesnika sa AIDS-om dokazano je da je približno 50% novotvorina povezano s virusom Epstein-Barr ili virusom sarkoma herpes Kaposi (HHV-8). Takvim se pacijentima najčešće dijagnosticira Kaposijev sarkom ili jedna od sorti ne-Hodgkinovih limfoma. Karakteristike ovih neoplazmi, mehanizmi karcinogeneze, kao i metode prevencije i liječenja date su u prethodnim odjeljcima, mogu se naći i u brojnim domaćim i stranim publikacijama.

Zaključak

Unatoč različitoj organizaciji humanih onkogenih virusa, neravnomjernom spektru njihovih ciljnih stanica, imaju niz zajedničkih bioloških svojstava, naime:

  1. virusi samo pokreću patološki proces, pojačavajući proliferaciju (rast tjelesnog tkiva umnožavanjem stanica dijeljenjem) i genetsku nestabilnost stanica zaraženih njima;
  2. kod pojedinaca zaraženih onkogenim virusima početak tumora je rijetko događanje: jedan slučaj neoplazme javlja se među stotinama, ponekad i tisućama zaraženih;
  3. razdoblje latencije od infekcije do početka tumora ponekad je desetljećima;
  4. kod većine zaraženih pojedinaca početak tumora nije potreban, ali oni mogu predstavljati rizičnu skupinu s većom mogućnošću da se on pojavi;
  5. za zloćudnu transformaciju zaraženih stanica u ljudskom tijelu potrebni su dodatni čimbenici i uvjeti koji vode do pojave tumora.

Prevencija aktivacije virusa i raka

  • odustati od pušenja;
  • korekcija prehrane i načina života;
  • smanjena izloženost kancerogenima;
  • povećati zaštitnu funkciju tijela;
  • utvrđivanje i liječenje bolesti u prekanceroznoj fazi;
  • promatranje visoko rizičnih onkoloških skupina;
  • rana dijagnoza raka.

Je li moguće dobiti rak od bolesne osobe ili od nositelja virusa?

Činjenica da su drugi sigurni pored pacijenata s rakom više je puta potvrđena i potvrđena eksperimentima. U 19. stoljeću, francuskog kirurga izolirao je kirurg dojke. Zatim ga je predstavio sebi i nekoliko drugih ljudi koji su dobrovoljno sudjelovali u eksperimentu, ovaj ekstrakt ispod kože. Na mjestu gdje je dana injekcija počeli su akutni upalni procesi, koji su se dogodili nekoliko dana kasnije. Eksperiment je ubrzo ponovo izveden, a rezultati su isti.

Moderni znanstvenici također su proveli studije koje su potvrdile da je nemoguće dobiti rak od druge osobe. Medicinski radnici analizirali su 350.000 postupaka transfuzije krvi tokom 35 godina. Tri posto davatelja imalo je rak, ali nitko od ljudi kojima je krv presađena krvlju nije bio zaražen..

Drugi važan zaključak nakon medicinskih istraživanja jest da genetika utječe na pojavu karcinoma mnogo više od virusa i drugih čimbenika. To znači da onkovirus koji je ušao u tijelo ima praktički nulti značaj u razvoju raka, dok je neuspjeh u genetskom kodu ključan.

nalazi

Virusi koji uzrokuju rak su vrlo opasni za ljudski život i zdravlje. Njihova prevencija i pravovremena dijagnoza pomoći će umanjiti rizik od ozbiljnih posljedica. Ako postoje znakovi virusne infekcije, odmah trebate kontaktirati nadležnog stručnjaka i izvršiti testove koji će vam pomoći da ih identificirate i poduzmete potrebne mjere na vrijeme.

Ta infekcija

Kako virusi izazivaju rak

Među područjima koja se moderna medicina razvija u potrazi za alatima za borbu protiv raka važno mjesto pripada virologiji. Od početka 20. stoljeća poznato je da se rak i infekcija virusima mogu međusobno povezati, no tek sada postaje jasno kako i u kojim slučajevima prodiranje virusa u ljudsko tijelo dovodi do pojave zloćudnog tumora. Izdanje N + 1 pripremilo je za svoje čitatelje priču o onome što se trenutno zna o ovoj temi..

Bolest čišćenja dimnjaka

O razlozima pojave tumora nagađa se od davnina, a neki od njih bili su iznenađujuće uvidljivi za svoje vrijeme. Tako je još davne 1775. godine engleski liječnik Persifal Pot otkrio da je rak skrotuma sumnjivo čest u uklanjanju dimnjaka i to povezao s kancerogenim svojstvima čađe. Kasnije su se pojavili drugi dokazi da neke tvari - kasnije nazvane kancerogenima - mogu provocirati stvaranje tumora..

Otprilike u isto vrijeme, ruski veterinar Mstislav Novinski pokazao je prijenos bolesti tijekom prijenosa stanica raka sa zdravog na bolesnog psa, pokazujući tako da rak može doći i iz kontakta sa živim stanicama. No, ove dvije metode nisu objasnile sve slučajeve, a liječnici su nastavili tražiti moguće uzroke. Stoga nije iznenađujuće da su, nakon što su početkom 20. stoljeća otkriveni virusi, i oni požurili provjeriti jesu li uključeni u ovu bolest..

Prvi put su dokaz o njihovoj krivnji dobili Francis Peyton Rous i njegovi danski kolege Wilhelm Ellermann i Olaf Bang. Pokazali su da se pilići mogu zaraziti rakom upotrebom filtrata bez stanica iz tumora oboljelih ptica, ali to su učinili na različitim primjerima. Rose je otkrila virusnu prirodu ptičjeg sarkoma, a Danci su otkrili virus ptičje leukemije. Otkriće se pokazalo toliko važnim da je pola stoljeća kasnije Rose dobila Nobelovu nagradu za medicinu za njega.

Šteta, ali njegovi danski kolege, iako su otkriće otkrili dvije godine ranije, ostali su bez nagrade, a njihov je članak dugo ostao nezapažen. Možda je razlog tome bio taj što je kancerozna priroda leukemije dugo vremena ostala nepoznata. Slično tome, rad Talijana Giuseppe Ciuffo (Giuseppe Ciuffo), koji je 1907. pokazao virusnu prirodu bradavica, nije zanemaren - veza između papiloma i raka otkrivena je mnogo kasnije.

Ista piletina sa sarkomom koja je započela Roseovo istraživanje

P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Ideja o virusnom podrijetlu raka pokazala se za to vrijeme previše nova i trebalo je proći nekoliko desetaka godina prije nego što je dobila nove obožavatelje. Tridesetih godina, u sličnim eksperimentima na zečevima i miševima, potvrđena je onkogenost ostalih virusa. Na zapadu su najpoznatiji eksperimenti bili John Bittner, a u Sovjetskom Savezu njegove je ideje testirao Leo Zilber, znanstvenik s vrlo teškom sudbinom.

Zilber je bacio život iz Pariza na Pechora i on je u zatvoru formulirao glavne postulate svoje virusne teorije o kancerogenezi. Radeći u sharashki (istraživačkom institutu zatvorskog tipa pri NKVD-u), znanstvenik je puno eksperimentirao s virusom papiloma kod kunića - nakon infekcije i dodatne stimulacije kancerogenima, tumora razvijenim u životinjama.

Zilber je napomenuo da do pojave vanjskih znakova tumora virus više nije otkriven u tkivima. Ovo sugerira da virus papiloma samo izaziva stanicu na zloćudnu transformaciju i tada se može eliminirati zbog nemogućnosti življenja u tumoru. Pretpostavka o papilomu pokazala se djelomično istinitom i snažno se razvila već u 21. stoljeću, ali Zilberov pokušaj da se virusi predstave u cjelini gotovo kao glavni i jedini motori karcinogeneze nije potvrđen.

Mogu li uhvatiti rak?

Vremenom se nakupilo mnogo dokaza da različiti virusi mogu provocirati razvoj karcinoma kod životinja, a od šezdesetih se slični slučajevi počeli masovno opisivati ​​kod ljudi.

Ispod su glavni onkogeni virusi i njihovi odgovarajući tumori (izvor).

Virus papiloma ili HPV najpoznatiji je i dobro proučen primjer onkogenog virusa koji kod ljudi izaziva rak grlića maternice i tumora glave i vrata. Rak grlića maternice četvrti je najčešći stupanj smrtnosti od raka žena. Najgore je s njim u Africi, ali u Rusiji je njegova učestalost veća nego u mnogim drugim zemljama - 17 slučajeva na 100 tisuća žena. Fotografija s djela pronalazača ove veze, Haralda zur Hausena, koji je za svoje djelo dobio Nobelovu nagradu.

H. zur Hausen, Aktuelne teme iz mikrobiologije i imunologije 1977

Stanice s neobičnim cvjetnim oblikom jezgre karakteristični su znak leukemije uzrokovane HTLV-1, T-limfotropnim virusom. Ovaj virus je prilično čest u tropskim zemljama i Japanu. Obično se ponaša mirno, ali u 5-10 posto slučajeva može izazvati stvaranje tumora. HTLV-1 ima mnogo načina da to učini: kao i drugi retrovirusi, on može integrirati (i umetnuti) svoj DNK u genom domaćina, a njegovi proteini mogu komunicirati s CTCF, važnim staničnim regulatorom aktivnosti gena i kromatinske organizacije.

Američko udruženje za hematologiju, Blood Journal 2010

Hepatocelularni karcinom, jednostavno karcinom jetre, razvija se u 75 posto slučajeva protiv virusa kroničnog hepatitisa B i C. Unatoč sličnom rezultatu njihove aktivnosti, ti virusi uglavnom nisu povezani jedni s drugima i ponašaju se drugačije. HBV je napravljen na temelju DNK, može se integrirati u ljudski genom i destabilizirati ga. U HCV, umjesto RNA DNA, živi u citoplazmi i izaziva rak zbog činjenice da sprečava stanicu da popravlja svoju DNK i na taj način povećava broj mutacija.

Delaney, Antivirusna istraživanja 2013

Maligne B stanice zaražene virusima Epstein-Barr (aka EBV ili herpes virusom tipa 4) među zdravim stanicama. Ovaj je virus izuzetno raširen - prema WHO-u, oko 90 posto ljudi se zarazilo tijekom života. Pod određenim uvjetima, može izazvati Hodgkinove i Burkittove limfome. Povrh toga, bio je "uhvaćen" u vezi s drugim ne-karcinomima, kao što je Alisin sindrom u zemlji čuda. Ovaj virus koristi DNK kao medij za pohranu podataka..

Ostali onkovirusi uključuju relativno rijedak virus herpesa tipa 8 (KSHV), koji izaziva Kaposijev sarkom i normalnog stanovnika naše kože, virus Merkelove stanice (MCV). Unatoč širokoj distribuciji, otkriven je tek 2008. zahvaljujući metagenomskoj analizi kože pacijenata s karcinomom Merkelovih stanica..

Nakon što su znanstvenici naišli na DNK slijed virusa koji im ranije nije bio poznat u uzorcima, uspjeli su ga sami pronaći i istodobno razvili točnu metodu otkrivanja. Na njihovo iznenađenje, ovaj je virus otkriven kod gotovo svih bolesnika.

Kad na našem popisu vidite riječ "herpes", ne morate odmah paničariti - postoje mnogi sojevi, a među njima ima i onkolitičkih koji štite od raka.

Djelovanje onkolitičkih virusa temelji se na činjenici da inficiraju uglavnom stanice karcinoma. U ovom slučaju, ponašaju se prilično agresivno i ubijaju zaražene stanice, osim toga, njihova prisutnost privlači pažnju imunološkog sustava.

Parvovirusi, virus vezikularnog stomatitisa i drugi, kao što je onkolitički herpes virus stvoren u laboratoriju, posjeduju takva svojstva protiv različitih vrsta tumora. Potonji se dobiva uklanjanjem uobičajenog tipa virusa herpesa prvog tipa gena ICP-34.5. Zahvaljujući toj manipulaciji, on gubi sposobnost umnožavanja u živčanom tkivu i skuplja se na tumorskim stanicama.

Sada je nekoliko lijekova zasnovanih na ovom principu u različitim fazama kliničkih ispitivanja..

Odmah valja napomenuti da veza između infekcije virusom i karcinogeneze nije tako jednostavna kao što bi se moglo zamisliti. Sam karcinom nije zarazan - postoji samo nekoliko izuzetaka od ovog pravila, poput tumora lica kod tasmanskog đavola, ali oni nisu pronađeni u ljudima, ali u drugim životinjama i nisu povezani s virusima. Međutim, lako se možete zaraziti virusom koji kasnije može dovesti do raka..

Postoji nekoliko vrsta tumora koji su izravno povezani s virusima. Dakle, Kaposijev sarkom nalazimo samo kod KSHV + ljudi, a takve uobičajene tumore poput raka grlića maternice ili raka jetre u 70-90 posto slučajeva izazivaju odgovarajući virusi.

Suprotna izjava da "ako postoji virus, pojavit će se i karcinom" izvodi se puno rjeđe. To je vidljivo čak i iz činjenice da su neki virusi - poput papiloma ili Epstein-Barr virusa - izuzetno česti kod ljudi - mnogo više od onkoloških bolesti koje uzrokuju. Dakle, u nekom trenutku svog života od papiloma pati oko 80-90 posto ljudi na Zemlji koji imaju seks. Procjena je okvirna, ali prilično je teško dobiti precizniju procjenu, jer mnogi nisu ni svjesni svoje infekcije - infekcija često prolazi asimptomatski. Postotak slučajeva karcinoma među njima je mali, ali zbog prevalencije papiloma rak grlića maternice povezan s njim nalazi se na četvrtom mjestu među ženskim onkološkim bolestima..

Slično tome, MCV ne izaziva nastajanje tumora u svim slučajevima i postaje agresivan tek nakon stjecanja niza mutacija - i tada ne kod bilo koje osobe.

Za neke viruse njihov je onkogeni status doveden u pitanje - događa se da se nalaze kod pacijenata s određenim vrstama karcinoma, ali takve podudarnosti nisu često dovoljne za nedvosmisleno brendiranje virusa. Na primjer, za virus SV40 već se dugo sumnja jer uzrokuje rak kod drugih životinjskih vrsta. Nakon brojnih provjera, znanstvenici su došli do zaključka da za ljude takvo udruženje ne postoji, a sada je to potpuno opravdano.

Šanse da suptilna virusna infekcija dovede do onkogeneze ovise o različitim čimbenicima. Prvo, soj virusa igra vrlo važnu ulogu. Dakle, među mnogim papiloma postoje virusi visokog i niskog rizika, a oko 70 posto tumora djelo je samo dva soja HPV16 i HPV18.

Trenutno je poznato više od stotinu sojeva virusa papiloma koji su savladali razna tkiva. Na filogenetskom stablu jasno se može vidjeti kako je onkogenost - kao i specijalizacija u pojedinim tkivima - nekoliko puta neovisno nastala i karakteristična je samo za pojedine sojeve.

Ma i dr., Journal of Virology 2014

Uz virusni rodovnik, trajanje infekcije korelira s ishodom infekcije. To se jasno vidi na primjeru papiloma - u 90 posto slučajeva nestaje bez traga u nekoliko godina, ali s porastom u ovom razdoblju povećava se rizik od raka vrata maternice. Očito, kumulativni učinak aktivnosti "naseljavanog" virusa dovodi do maligne transformacije zaraženih stanica.

Uključivanje virusa u tijelo može imati svoje razloge - oslabljeni imunitet pacijenta ili otežavajući učinak kancerogenih tvari poput pušenja i drugih virusa. Dakle, ko-infekcija virusima hepatitisa B, C i HIV-a u bilo kojoj kombinaciji povećava rizik od razvoja kroničnog hepatitisa i smrtnosti od raka jetre.

Na molekularnoj razini, prijelaz infekcije u kronični stadij često je uključen integracijom virusne DNK u genom čovjeka. Istodobno, sam virus može odavno napustiti domaćina, ali slomljene replike zaglavljene u genomu i dalje će ometati normalno funkcioniranje stanice. Očigledno je to točno primijetio Leo Zilber kad je vidio da se tumori još uvijek liječe kod životinja liječenih od papiloma.

"Nisam namjerno"

Onkogeni učinak virusa izravno je povezan s interakcijom s glavnim regulatorima staničnog ciklusa. Činjenica je da bi svi oni (osim HTLV-1) trebali kopirati svoj DNK u određenoj fazi. To čine uz pomoć staničnih strojeva, pa moraju strpljivo čekati dok se stanica ne "upali" da bi kopirali vlastiti DNK.

Alternativni način je naučiti kako manipulirati staničnim životnim ciklusom, potičući ga da dijeli i sintetizira DNK. U većini slučajeva virusi to postižu ometajući rad Rb proteina, što samo ograničava prijelaz stanice na podjelu.

Uz to, korisno je da virusi povećavaju životni vijek stanice i spriječe njezinu apoptozu - samoubojstvo zaraženih ili jednostavno oboljelih stanica u ime zdravlja cijelog organizma. Da bi to postigli, oni ruše rad klasičnog supresornika tumora p53. Ovo je regulator staničnog ciklusa, koji može spriječiti prelazak stanice u podjelu kada se otkriju bilo kakve patologije.

Dakle, HPV16 ima oblike proteina E6 zbog interakcije s kojom p53 prima molekularnu oznaku za razgradnju: svi proteini s takvom oznakom šalju se u smeće. Očito, sposobnost proizvodnje takvih inačica proteina E6 podliježe onkogenosti ovog soja papiloma..

Unatoč tome, virus nema takvu "namjeru" izazvati rak, a često se pojavljuje, "greškom". Dugoročno, bilo koji paraziti - uključujući viruse - korisni su da budu što bezopasniji za svog domaćina, a kratkoročne koristi od razbijanja p53 ili Rb možda se ne mogu opravdati.

Ista integracija virusa je mrtva ulica. Zbog pogrešaka u DNK tijekom umetanja virus gubi sposobnost reprodukcije i trajno se zakopava u genom čovjeka. Regulacija gena u njima je poremećena i obično se neaktivni virusni onkogeni - na primjer, E6 kod papiloma - uključuju u punom kapacitetu. Kao rezultat toga, sve postaje loše - i virus i stanica.

Ravnoteža između koristi i štete onkogenosti za virus može ovisiti o karakteristikama njegovog životnog ciklusa. Dakle, nedavni rad na modeliranju prilagodljivosti virusa pokazao je da virusi s kratkom DNK (HPV, MCV) i velikom virulencijom češće "pljuju" na svog domaćina. Očito, važnije im je da se množe i brzo skaču na sljedeću osobu nego da se brinu o tome koliko će njihov trenutni vlasnik živjeti.

Unatoč činjenici da je nedavno otkriven MVC, prilično brzo, općenito gledano, postalo je jasno kako i zašto izaziva onkogenezu. Kad se uspoređuju bolesnici s MCV + i MCV-rakom sa zdravim nositeljima MCV-a, pokazalo se: u tumoru se virus obično integrira u ljudski genom tako da gubi sposobnost normalne reprodukcije (desno). To dovodi do činjenice da samog virusa nije, ali njegovi proteini se još uvijek sintetiziraju i ometaju stanične procese. Druga obvezna promjena koja se mora dogoditi je kvar LT gena. Zbog njega se sintetizira skraćena verzija ovog proteina, koja može utjecati na ekspresiju drugih gena i stabilizira druge onkoproteine. U nedostatku virusa, maligna transformacija Merkelovih stanica postiže se kroz mnoge mutacije zbog izlaganja ultraljubičastom zračenju (lijevo).

Harms i sur., Nature Reviews Clinical Oncology 2018

Virusna genetska teorija podrijetla tumora

Virus - čimbenik genetske izloženosti, obdaravajući stanicu sposobnošću bezgranične reprodukcije.

Proučavanje etiologije karcinoma provodi se već mnogo desetljeća. Kao rezultat ovih studija otkriveni su onkogeni virusi. Njihova uloga u nastanku raka dokazana je na mnogim modelima: Rausov sarkom kod kokoši, papiloma i rak kože kod kunića, limfom kod kokoši. Međutim, čak su i u nekadašnjim vremenima svi istraživači imali pitanje: gdje virus nestaje nakon maligne degeneracije stanice ?. Nijedna metoda ne bi ga mogla otkriti u stanici raka.

Suprotnost je objasnila ruskom znanstveniku L.A. Zilber - tvorac virusne genetske teorije podrijetla malignih tumora.

Transformacija normalne stanice u tumor zahtijeva interakciju genoma virusa i stanice, uslijed čega nastaje novi složen genom i virus "nestaje" iz stanice, ostajući u svojoj jezgri kao provirus. Utvrđeno je da proces maligne transformacije ovisi i o virusu i o stanici domaćinu.

Zahvaljujući razvoju molekularne biologije, utvrđeno je da u normalnim stanicama postoji obitelj gena protoonkogena. Ti su geni potrebni za regulaciju i reprodukciju stanica. Njihovi proizvodi su različite proteokinaze i faktori transkripcije. Razni vanjski faktori mogu utjecati na protokongen stanice i uzrokovati njezinu pretvorbu u onkogen. Pod njihovim utjecajem uključuje se genetski mehanizam transformacije normalne stanice u malignu..

Jedan od čimbenika genetskog utjecaja na stanični genom mogu biti virusi koji mogu sadržavati (onc +) ili ne sadrže onkogen (onc-). Onc + virus, integrirajući se u stanični kromosom, istodobno uvodi onkogen u njega sa svim slijedećim posljedicama za stanicu. Onkogen virusa, u kombinaciji s kromosomom stanice, daje mu sposobnost bezgranične reprodukcije.

Onc virus, prodirući u stanicu u prvoj fazi interakcije genoma s genom stanice domaćina, ne uzrokuje njegovu transformaciju. Međutim, razvoj događaja ovisi o lokalizaciji ovog kontakta. Ako se onc-virus integrira u kromosom pored jednog od proto-onkogena, on svoj rad podređuje promotoru. Izlazeći iz kromosoma, virusni genom zahvaća protokokogen koji postaje njegov sastavni dio i pretvara onc virus u onc + virus. Stanični onkogen izlazi iz kontrole matične stanice. Integrirajući se u kromosom druge stanice, novostvoreni onc + virus istovremeno uvodi onkogen u njega i aktivira transformaciju stanice u malignu..

Kasnije se ispostavilo da onkogeneza virusa ovisi o odgovoru stanice. P53 i Rb geni kodiraju proteine ​​supresorskih tumora. Gen p53 je supresor tumora. Kao rezultat svoje aktivnosti ograničena je proliferacija stanica. Gen Rb kodira protein koji kontrolira staničnu proliferaciju. Kao rezultat svoje aktivnosti, proliferacija stanica usporava..

Suprotno virusnoj genetskoj teoriji, može svjedočiti prisutnost onkogenih svojstava ne samo u virusima koji sadrže DNK, već i u virusima koji sadrže RNA, što isključuje uključivanje RNA genoma virusa u DNK genom stanice domaćina. Međutim, ta je kontradikcija uklonjena nakon otkrića DNK polimeraze ovisne o RNA, koja na temelju virionskih RNA sintetizira DNK kopiju koja se može integrirati s DNK genoma stanice. Mehanizam onkogeneze ostvaruje se kao rezultat aktivacije protoonkogena ugradnjom DNA provirusa u stanični genom. Uloga virusa u zloćudnoj degeneraciji stanica svodi se na pokretački mehanizam onkogeneze.

Karcinogeneza virusa i uloga virusa u pojavi humanih tumora

Pitanje bioloških karcinogena usko je povezano s virusima.

Virusi koji uzrokuju tumore nazivaju onkovirusi.

Onkovirusi koji sadrže DNA i RNA mogu biti uključeni u pojavu tumora kod ljudi..

Može se utvrditi da je oko 15% humanih tumora etiološki povezano s prisutnošću virusnog genetskog materijala u njima. Stoga istraživači nisu beznadežni za primamljive izglede za iskorjenjivanje ovih tumora pregledom i cijepljenjem.

Povijest karcinogeneze virusa

Povijest karcinogeneze virusa vrlo je poučna. Ideja o virusnoj etiologiji tumora nastala je 1903., nedugo nakon otkrića ovih zaraznih uzročnika, D.I. Ivanovski i M. Beyerink. Sredinom stoljeća pronađen je značajan broj virusa - patogena životinjskih tumora.

Unatoč očitim eksperimentalnim uspjesima, znanstvena, a posebno medicinska zajednica, ulogu virusa u etiologiji pravih malignih tumora kod ljudi praktički je ignorirala. Takav skeptični stav poticao je nesavršenom tehnikom viroloških istraživanja, kao i nepobitnom činjenicom da tumorske bolesti nisu zarazne.

U 50-60-ima XX. Stoljeća. otkriveni su virusi koji kod raznih životinja uzrokuju leukemiju i sarkome. Zanimanje za onkoviruse znatno se povećalo kada je postalo jasno da postoji realna mogućnost infekcije ljudi poznatim tumorima virusima životinja koji su se ranije smatrali specifičnim za vrste.

U istom se razdoblju pojavljuje ideja da su sve novotvorine uzrokovane virusima. Još davne 1946. godine L.M. Zilber je sugerirao da onkogeni virusi mogu uzrokovati genetske promjene u stanicama, ali nisu prisutni u tumorskom tkivu u infektivnom obliku.

Kasnije je svoj koncept etiologije raka nazvao virogenetskom teorijom. 60-ih godina XX stoljeća. sugerira se da je virusni genom integriran u genom tumorskih stanica, što se zatim eksperimentalno potvrđuje. Uistinu, genetski se materijal tumorskih virusa fizički i funkcionalno kombinira (integrira) sa staničnim genomom.

Najznačajnije dostignuće onkovirusologije ovog razdoblja bilo je otkriće endogenih retrovirusa - virusa čiji je genetski materijal sastavni dio genoma svih tjelesnih stanica u svih jedinki ove vrste..

Budući da većina poznatih retrovirusa ima tumogena svojstva, činilo se da su normalne stanice "minirane" virusnim onkogenim faktorom, koji bi trebao biti primarni u odnosu na druge početne kancerogene (kemijske, radijacijske).

Izgledalo je kao potpuni trijumf unitarne hipoteze o virusnoj etiologiji tumora ("svi su tumori uzrokovani virusima"). Unatoč prividnim dokazima, ova ideologija ubrzo je revidirana. Pokazalo se da endogeni virusi nisu povezani s razvojem tumora in vivo.

Sljedeću fazu onkovirusologije (70-80-ih godina XX. Stoljeća) obilježio je značajan proboj u razumijevanju mehanizma karcinogeneze virusa. Prije svega, pronađeni su posebni geni u genomu virusa koji sadrže DNA i RNA, čiji proteinski protein transformira normalnu stanicu u tumor i zbog toga je dobio ime onkogeni.

Tada je utvrđeno da su onkogeni virusa staničnog porijekla, tj. nastaju kao rezultat hvatanja virusa regulatornih gena u stanici, koji se kao dio virusnog genoma pretvaraju u onkogene.

Stoga je zaključeno da se normalni regulatorni stanični geni (proto-onkogeni) mogu pretvoriti u onkogene kao rezultat spontanih ili induciranih mutacija bez sudjelovanja virusa. Takvi stanični onkogeni koji nisu dio virusnog genoma pronađeni su u tumorima nevirusne prirode ljudi i životinja..

Važan uspjeh u genetici tumora bilo je otkriće ćelijskih supresorskih gena koji suzbijaju tumorsku degeneraciju normalne stanice. Kao rezultat toga, stvoren je moderan koncept za transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu, koji se temelji na mehanizmu inaktivacije supresorskih gena i pojavi aktivno funkcionirajućih onkogena u stanici..

Istodobno je određeno mjesto tumorigenskih virusa u karcinogenezi. Počeli su se smatrati osobitim čimbenikom uvođenja onkogena u stanicu i inaktiviranja supresorskih gena, tj. jedan od mogućih etioloških čimbenika kancerogeneze zajedno sa spontanom mutagenezom koju izazivaju različiti kancerogeni.

Iako je razvoj onkovirusologije doveo do ukidanja ideje o univerzalnoj ulozi virusa u etiologiji raka, ipak je dokazano da tumori mogu imati i virusnu i nevirusnu etiologiju.

Uloga virusa u etiologiji nekih tumorskih bolesti životinja dugo je nesumnjiva. Čini se da tumori nevirusne etiologije dominiraju u ljudi..

Međutim, u 80-90-im godinama XX. Stoljeća pojavili su se važni podaci o ulozi virusa u etiologiji određenog oblika ljudske leukemije (leukemija odraslih T-stanica) i s takvom uobičajenom patologijom kao što je karcinom grlića maternice. Uloga virusa hepatitisa B i C u karcinomu jetre postala je očita. Razvijene su učinkovite cjepiva protiv virusa hepatitisa B koja mogu smanjiti učestalost raka jetre.

Međutim, napredak u prevenciji virusnih oboljenja uzrokovanih virusima još uvijek je mali i trebao bi biti predmet daljnjih istraživanja onkovirusologije. Ovo poglavlje govori o prirodi onkogenih virusa i mehanizmu transformacije normalnih stanica uzrokovanih virusima u tumorske stanice..

Pojam onkogenih virusa i onkogenih infekcija

Svi virusi su podijeljeni na DNA i RNA koji sadrže. Mnogi od njih imaju sposobnost in vitro uzrokovati tumore i / ili inducirati neoplastičnu transformaciju stanica. Takvi se virusi smatraju tumorigenima (onkogeni). Virusi koji su etiološki povezani s ljudskim tumorima pripadaju u nekoliko taksonomskih skupina.

Svi virusi koji sadrže RNA pripadaju obitelji retrovirusa, a virusi koji sadrže DNA predstavljeni su papa-, adeno-, herpes, pox- i hepatadavirusima. Većina njih in vivo uzrokuje onkogene infekcije, što dovodi do pojave benignih i malignih tumora kod ljudi i životinja..

Onkogene infekcije podrazumijevaju infekcije koje prirodno, ali ne uvijek, dovode do pojave tumora. Treba napomenuti da infekcija nekim ne-onkogenim virusima može uzrokovati patologiju koja potiče razvoj tumora, na primjer, ne-onkogeni HIV, koji uzrokuje AIDS, stvara uvjete za pojavu zloćudnih tumora. U pravilu, onkogena infekcija dovodi do razvoja tumora samo u dijelu (ponekad vrlo malom) zaraženih pojedinaca.

Ova se situacija ne razlikuje od mnogih uobičajenih ne onkogenih infekcija gdje omjer između bolesti i infekcije može biti djelić posto (na primjer, za 500 ljudi zaraženih virusom poliomije, jedan slučaj paralitičke bolesti).

U 80-90-im godinama XX. St. Gomilali su se podaci o onkogenim infekcijama ljudi što je dovelo do pojave benignih i malignih tumora. Njihove karakteristike su dane u nastavku. Prema osnovnim zakonima širenja onkogenih infekcija, oni se u osnovi ne razlikuju od običnih ne-onkogenih infekcija. Pristupi njihovoj dijagnozi i prevenciji također nemaju onkološku specifičnost..

Treba napomenuti da su glavni infektivni izvor onkogenih infekcija zdravi nosioci virusa, a ne pacijenti koji pate od tumorskih bolesti kao posljedica onkogene infekcije. Uz rijetke iznimke, rezultirajući tumori ne sadrže virus u zaraznom obliku koji može zaraziti zdrave ljude kao rezultat kontakta s pacijentom koji ima rak i prenijeti im tumorsku bolest..

Stoga, postojanje onkogenih infekcija ne poništava formulu - „pacijenti sa malignim tumorima nisu zarazni“. U praktičnom smislu, važno je da je provođenjem specifične i nespecifične profilakse onkogenih infekcija moguće utjecati na onkološku pojavu ljudi..

Mehanizmi karcinogeneze virusa

Danas su poznati mnogi mehanizmi za interakciju staničnih i virusnih gena, restrukturiranje genetskog programa stanice pod utjecajem virusa tako da ona prestane kontrolirati vlastitu podjelu i može se pretvoriti u karcinom.

Za nastanak tumora izazvanog virusom potrebno je da virion onkogenog virusa prodre u stanicu bez citocidnog učinka, njegov genetski materijal uzajamno djeluje na stanicu, nakon čega se normalna stanica pretvara u transformiranu koja se može nekontrolirano množiti i stvoriti klon tumora.

Nakon kontakta virusa s normalnom stanicom, moguće su različite varijante njihove interakcije. Utvrđeno je da isti virus može izazvati infekcije i imati tumorigenski učinak. Ako virus integriran u stanicu može završiti svoj replikacijski ciklus, umnožava se, inhibira sintezu vitalnih staničnih proteina, sintetizira komponente toksične za domaćina i / ili inducira apoptozu ili nekrozu.

U ovom će slučaju posljedice intervencije tijela od strane virusa biti uglavnom citolitičke, tj. odnos između virusa i stanice očitovat će se kao čisto akutna infektivna varijanta interakcije.

U stanicama koje su podvrgnute virusnoj transformaciji, infektivni proces je uvijek ne-citocidne prirode, jer transformirana stanica mora ostati održiva. Ako je onkogeni virus u prirodi citocenski, tada infekcija stanice mora biti abortivna, bez stvaranja viriona. Necitocidni onkogeni virusi (retrovirusi) mogu u potpunosti sazrijevati u stanicama koje transformiraju.

U svim slučajevima kada integrirani virus nije sposoban dovršiti ciklus replikacije, njegov genom tvori kompleks s genomom stanice domaćina. To je takav kompleks sa stabilnom i dugotrajnom interakcijom sa stanicom koja pokazuje svoja kancerogena svojstva, pod uvjetom da utječe na genetsku regulaciju rasta stanica..

Stanica zaražena onkovirusom može se transformirati samo ako se virusni genom trajno pohrani u njemu. Poznate su tri metode za stabilno fiksiranje (postojanost) onkovirusnog genoma u stanici.

To može biti ili fizička integracija virusnih i staničnih genoma (virusni genom se uvodi u stanični i postaje njegov dio); ili virusni genom postoji u obliku slobodnog genetskog elementa u staničnoj jezgri u količini od desetina i stotina primjeraka; ili se necitocidni virus razmnožava u transformiranim stanicama, sazrijeva, a virioni prelaze u kćeri stanice održavajući na taj način stabilnu promjenu svog genoma. Možda kombinacija ovih mehanizama.

Dugo se vjerovalo da se samo stanični virusi koji sadrže DNA mogu integrirati u stanični genom. Otkrivanje tumorigenskih RNA virusa nije se uklapalo u središnju dogmu molekularne biologije 1950-ih i 1960-ih - o jednosmjernom procesu kopiranja genetskih podataka s DNK u RNA i na protein. Naknadno je utvrđeno da RNA virusi imaju niz specifičnih svojstava koja im omogućuju da ostvare svoj onkogeni potencijal..

Zaista, virus RNA karakterizira prisustvo lipidne membrane i dva jednolančana RNA. Međutim, nakon što virus uđe u stanicu na svojim RNA genima, dolazi do sinteze virusnih kopija DNK, takozvana obrnuta transkripcija jednolančane virusne RNA u dvolančane DNK.

Taj proces se provodi enzimom revertaza (reverzna transkriptaza). Stoga su RNA virusi ili onkornavirusi (od grč. Oncos - tumor; engleska RNA - ribonukleinska kiselina; lat. Virus - otrov ili „sluzava otrovna tekućina“) dobili u tom pogledu status neovisne obitelji i naziv retrovirusi (od lat. retro - leđa).

Nakon transkripcije, rezultirajuća kopija DNA ubacuje se u stanični kromosom i dolazi do ekspresije takvog integriranog provirusa. Retroviralni geni mogu ući u terminalne stanice i nakon toga se prenijeti u potomstvo prema Mendelovim zakonima.

Za razliku od mnogih drugih virusa, retrovirusi obično ne uzrokuju smrt stanice domaćina nakon dovršetka replikacije, već su umetnuti u domaće gene. Stanice zaražene retrovirusima tipično kronično proizvode virus bez citolize

Dakle, stanice transformirane virusom uvijek sadrže svoj genetski materijal. U takvim stanicama aktivno djeluje barem dio virusnih gena koji tvore virusne RNA i proteine. Prisutnost virusnog genetskog materijala može se prosuditi samo serološkim (detekcija virusnih specifičnih antigena) ili molekularno-biološkim (hibridizacija, lančana reakcija polimeraze (PCR)), kada se virusni genom izravno otkriva.

Nakon integracije virusa u stanični genom započinje stvarna neoplastična transformacija stanica stjecanjem karakterističnih morfofunkcijskih svojstava.

Naglašavamo da se primjena virusno-inducirane onkogeneze može dogoditi pod uvjetom da je virusni genom u potpunosti ili djelomično prisutan u stanicama, a istodobno mora aktivno djelovati (biti izražen). Mehanizmi transformacije virusnih stanica usko su povezani sa proto-onkogenima i supresorskim genima, čije promjene su u osnovi pokretanja karcinogeneze.

Analiza transformacije izazvane virusom dovela je do otkrića spektra gena nazvanih onkogeni u virusnom genomu, kojih je sada poznato više od 30. Oni su glavni aktivni princip u retrovirusnoj karcinogenezi. Poznato je da onkogeni retrovirusa potiču od staničnih gena (proto-onkogena) kao rezultat njihove slučajne ugradnje u virusni genom tijekom evolucije, a ti virusi im nisu potrebni za njihovo postojanje.

Stoga, za razliku od onkogena DNA virusa, onkogeni RNA virusa nisu uistinu virusni geni, već su stečeni stanični geni. Istodobno, popis proto-onkogena koji se nalaze u stanicama nije ograničen na virusno podrijetlo. Utvrđeno je da stanice imaju vlastite proto-onkogene..

Različiti kancerogeni mogu pretvoriti takve „tihe“ protokogene u aktivne onkogene. Kao što je poznato, stanični protokokogeni u fiziološkim uvjetima funkcioniraju kao jedna skupina regulatora stanične reprodukcije i diferencijacije.

Kao rezultat promjena u njihovoj normalnoj funkciji, proto-onkogeni stječu kancerogeni potencijal, postaju onkogeni i stvaraju onkoproteine. Onkoproteini, po definiciji, mogu potaknuti staničnu transformaciju, što je jedna od ključnih točaka karcinogeneze.

Aktivacija proto-onkogena uzrokovana virusom je neophodna, ali nije dovoljna za neoplastičnu transformaciju stanica, a potrebna je i inaktivacija supresorskih gena, koji sudjeluju u negativnoj kontroli stanične diobe i tako inhibiraju transformaciju tumorskih stanica..

Ako ti geni normalno funkcioniraju, stanica je vrlo otporna na različite čimbenike koji uzrokuju transformaciju tumora. U slučajevima kada supresorski geni iz jednog ili drugog razloga ne funkcioniraju, vjerojatnost razvoja tumora dramatično se povećava.

Onkogeni virusi mogu uzrokovati funkcionalnu inaktivaciju supresornih gena. Njihovo isključivanje postiže se ne genetskim (brisanja, mutacije), već epigenetskim mehanizmima. Međutim, mehanizmi za provedbu kancerogenih učinaka RNA i DNA virusa imaju razlike.

Mehanizam stanične transformacije s virusima koji sadrže RNA

Izrazito obilježje tumora povezanih s virusima je prisutnost u tumorskim stanicama (cijelim ili dijelovima) virusnog genoma. Retrovirusi također potiču kancerogenezu svojim genetskim materijalom uvedenim u genom normalne stanice.

Štoviše, virusni geni u stanici mogu odmah djelovati kao aktivni rad onkogena. Potonji proizvode onkoproteine, što dovodi do gubitka osjetljivosti stanice na utjecaje koji reguliraju njezinu podjelu, što pokreće proces rasta tumora. Stoga, u usporedbi s kemijskim ili radijacijskim kancerogenima, koji modificiraju početne stanične informacije, virusi uvode novu.

Mnogi retrovirusi ne sadrže onkogene. Takvi retro virusi mogu inducirati karcinogenezu integrirajući njihov genom u blizini staničnog proto-onkogena koji kontrolira staničnu proliferaciju, djelovati kao njegov promotor (aktivator) i na taj način ga pretvoriti u stanični onkogen.

U virusnoj onkogenezi ovisnoj o RNA, ključnu ulogu će imati ugradnju virusnog promotora u stanični genom, tako da je on susjedan ili staničnom proto-onkogenu i može pojačati njegovu ekspresiju, ili staničnom anti-onkogenu i blokirati njegovu funkciju.

Drugi mehanizam za indukciju onkogeneze retrovirusima je pojačana proizvodnja proteina koji kodira izravno virusnim genomom. Ovi proteini koji kontroliraju protokokogene regulatore proliferacije mogu ih aktivirati, što također dovodi do nekontrolirane diobe stanica i stvaranja tumora. Predstavnik ove skupine virusa je humani RNA virus humane leukemije T-stanica (HTLV-1).

Stoga se onkogeni učinak retrovirusa temelji na uvođenju aktivnog virusnog onkogena u stanični genom, aktiviranju staničnih proto-onkogena ili blokiranju funkcije gena supresorskih virusnih gena.

U svakom slučaju, razvoju tumora prethodi dugo latentno razdoblje, a cijeli proces može odnijeti značajan dio životnog vijeka zahvaćene jedinke.

Mehanizam transformacije stanica virusima koji sadrže DNA

Očigledno, onkogeni DNA virusa također potječu iz staničnih gena koji se odnose na regulaciju stanične diobe i tijekom evolucije su se pretvorili u prave virusne gene..

Onkogeni DNA virusa za njih su potrebni geni i za razliku od onih koji sadrže RNA nemaju stanične homologe. Gore je spomenuto da kancerogeni potencijal RNA virusa zapravo nije povezan s proizvodnjom virusnih čestica.

Suprotno tome, onkogena svojstva DNA virusa usko su povezana sa sposobnošću tih virusa da proizvode produktivnu infekciju. Međutim, razmnožavanje virusa i sinteza zaraznih potomaka dovest će do stvaranja značajnih količina virusnih čestica, što obično dovodi do smrti stanica.

Naravno, u takvoj se situaciji transformirajući potencijal virusa ne može očitovati. Prema tome, realizacija kancerogenih učinaka DNA virusa moguća je samo ako je replikacija virusa u stanici ograničena ili je infekcijski virusni ciklus prekidan..

Molekularni mehanizmi onkogeneze DNA virusa povezani su s prisutnošću vlastitog onkogena (onkogena) u njihovom genomu, koji inducira sintezu onkoproteina koji se mogu vezati za proteine ​​p53 i Rb supresor i blokiraju njihovu funkciju. Kao što je poznato, ispravan prolazak staničnog ciklusa kroz stanicu kontrolira supresorni protein, uključujući proizvode p53 i Rb.

Svaki od ovih proteina daje blok kritičan za proliferaciju izmijenjenih stanica stadijuma G1 staničnog ciklusa, a p53 je također ključan u pokretanju apoptoze kao odgovor na oštećenje stanica. Dakle, proteini DNA virusa inhibiraju normalnu aktivnost ovih proteina supresor i omogućavaju stanicama s oštećenim genomom da prevladaju kontrolu prolaska staničnog ciklusa na granici G / S, a također potaknu stanice mirovanja da uđu u stanični ciklus (u S fazi).

Stoga je krajnji rezultat djelovanja DNA virusa stjecanje stanica sposobnost autonomne proliferacije i naknadne maligne transformacije.

Stoga je inaktiviranje fiziološke funkcije supresornih gena jedan od glavnih mehanizama za očitovanje onkogenog potencijala DNA virusa. Međutim, postoje i drugi načini za ostvarivanje tog potencijala, koji su povezani uglavnom s aktiviranjem većeg broja ćelijskih proto-onkogena koji kontroliraju proliferaciju.

Konačno, kao rezultat promjena u genomu induciranih RNA i DNA virusima, normalna stanica dobiva nove kvalitete karakteristične za transformiranu stanicu. Iako pojmovi "transformiranih" i "tumorskih" stanica nisu strogo identični, ključni mehanizam transformacijske i tumorigenske aktivnosti virusa je isti. Promjene staničnih parametara transformacije su višestruke i odnose se uglavnom na promjene svojstava rasta i stanične morfologije.

Tumorska stanica je stanica koju transformira virus koji je uporno mijenjao svoje društveno ponašanje u tijelu. Njeno potomstvo podvrgava se odgovarajućem odabiru za sposobnost prevladavanja antitumorske zaštite i stjecanja novih svojstava u procesu napredovanja (na primjer, metastaza), što više ne može ovisiti o virusu koji je uzrokovao pojavu originalne tumorske stanice.

Treba samo naglasiti da su kriteriji za transformaciju uzrokovanu virusima slični onima koji se očituju indukcijom od drugih faktora karcinogeneze..

Većina onkovirusa nije dovoljno za razvoj raka. U mnogih ljudi stanice se mogu zaraziti desetljećima, ali samo nekoliko (do 1%), kao što je već spomenuto, razvijaju tumor. Za pojavu raka potrebni su dodatni (kancerogeni) učinci..

Činjenica da formiranje tumora nije izravni rezultat virusne infekcije samo ukazuje na višeslojnu prirodu onkogeneze, u kojoj je svaki stupanj u jednom ili drugom stupnju neovisan i nepovratan genetski događaj, povezan s poremećajem regulacije reprodukcije stanica. Virusna infekcija jedan je od tih koraka, a samo ako se pojavi ostatak, može se pojaviti tumor.

Uglyanitsa K.N., Lud N.G., Uglyanitsa N.K..

Objava Limfoma