Terapija lijekovima protiv raka dojke

Sarkom

Dr. Prof. Vozny E.K.

GU ih pokreće. N.N. Blokhina RAMS

Karcinom dojke (BC) najčešća je dijagnoza raka kod žena. Posljednjih godina, unatoč porastu morbiditeta, primjećuje se smanjenje smrtnosti od tumora ove lokalizacije, što se objašnjava s jedne strane identifikacijom sve većeg broja bolesnika u ranim fazama neoplazme, a s druge, primjenom sustavne terapije lijekovima. Povijest razvoja i napretka liječenja lijekovima protiv raka uglavnom je evolucija liječenja lijekovima za karcinom dojke.

Terapija lijekovima protiv raka dojke

Uporaba terapije lijekovima temelji se na razumijevanju činjenice da je rak dojke u ranim fazama bolesti uobičajen proces, zbog rane hematogene diseminacije i udaljenih mikrometastaza, koje se danas ne mogu vizualizirati iz tehničkih razloga. Ove subkliničke metastaze su osnova potencijalnog napredovanja..

Kao što pokazuje dugogodišnje iskustvo, primjena rane sistemske endokrine terapije i kemoterapije povećava opće preživljavanje pacijenata s karcinomom dojke.

Bolesnike s karcinomom dojke možemo podijeliti u 2 skupine:

1) bolesnici s lokalno uznapredovalim operiranim karcinomom;

2) pacijenti s udaljenim metastazama (diseminirani karcinom).

Na temelju ove situacije, ciljevi liječenja u svakoj skupini su različiti.

Za pacijente prve skupine - lijek koji se temelji na korištenju svih vrsta liječenja: operacija, terapija zračenjem i lijekovima.

Za bolesnike druge skupine - postizanje kliničke remisije i njezino zadržavanje u maksimalnom mogućem razdoblju; povećanje životnog vijeka pacijenata i poboljšanje njegove kvalitete.

Od 50-ih. XX. Stoljeće započela su prva istraživanja o adjuvantnoj kemoterapiji pojedinačnim lijekovima u mono načinu, ali nisu dobijeni pozitivni rezultati. 60-ih. pokrenuta su ispitivanja o kombiniranoj kemoterapiji.

U 70-ima. XX. Stoljeće adjuvantna polihemoterapija provedena je za bolesnike s metastazama na limfnim čvorovima, a od 80-ih godina. bolesnici s neizlječenim limfnim čvorovima bili su uključeni u ove studije.

Dobiveni pozitivni rezultati liječenja pridonijeli su povećanju broja kliničkih studija o adjuvantnom liječenju pacijenata s karcinomom dojke u svim fazama tumorskog procesa..

Tim za istraživanje raka karcinoma dojke (EBCTCG) proveo je međunarodnu metaanalizu (Oxford pregledi) svih randomiziranih adjuvantnih studija određenih skupina bolesnika s invazivnim karcinomom dojke (EBCTCG 1985, 1990, 1995 i 2000). Dakle, žene mlađe od 40 godina imaju maksimalno smanjenje rizika od metastaza sistemskom adjuvantnom kemoterapijom za 37%, a bolesnici u dobi od 60–69 godina postižu statistički značajno smanjenje rizika od ponovne pojave za 18%.

Posljednjih desetljeća u svim dobnim skupinama bilježi se porast vremena do smrti od raka dojke. Najveće relativno smanjenje smrtnosti zabilježeno je kod žena mlađih od 40 godina u usporedbi sa 60-69-godišnjacima, 27 prema 8%, odnosno 1 /; 2 /. Ti su podaci prikazani u tablici 1.

Prednost adjuvantne terapije nad promatranjem

Starost pacijenata, godinaTerapijaSmanjenje relapsa,%Smanjenje smrtnosti,%
2) s 4 ciklusa AC i sljedeća 4 ciklusa paklitaksela monohemoterapije, u dozi od 175 mg / m2. Svi su pacijenti s pozitivnim hormonskim receptorima naknadno primali tamoksifen. S srednjim praćenjem od 60 mjeseci, analiza rezultata pokazala je da su pacijenti koji su primali paklitaksel pokazali povećanje od 17% (relativno) i 5% (apsolutno) u vremenu progresije. Odgovarajuće smanjenje rizika od smrti iznosilo je 18 i 3%. U ovom su slučaju pacijenti s RE (-) dobili najveću korist. Uz to, studija je pokazala da povećanje pojedinačne doze doksorubicina ne utječe na stope petogodišnjeg relapsa bez relapsa i opće preživljavanje, već povećava toksičnost / 15 /.

Još jedna studija provedena na M.D. Anderson, usporedio je djelotvornost 8 ciklusa FAC-a i 4 ciklusa FAC-a, nakon čega su slijedila 4 ciklusa paklitaksela (250 mg / m2 tijekom 24 sata); 3% porast preživljavanja bez relapsa pokazalo se u korist grupe paklitaksela nakon 60 mjeseci praćenja (P = 0,09) (Thomas i sur., 2000).

U istraživanju nacionalne istraživačke skupine za adjuvantno liječenje karcinoma dojke i raka crijeva, NSABP B-28, režim liječenja bio je praktično isti kao za CALGB, osim što je doza paklitaksela bila 225 mg / m2. Nakon 67 mjeseci promatranja, rezultati NSABP B-28 pokazali su 17% smanjenje stope relapsa među skupinama s apsolutnom razlikom od 4% (p = 0,008) bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju.

U studiji međunarodne skupine za BCG (BCIRG) 001, koja je uključivala 1491 pacijenta, uspoređeno je 6 FAC ciklusa (fluorouracil 500 mg / m2, doksorubicin 50 mg / m2, 500 mg / m 2 ciklofosfamid, svaka 3 tjedna) i 6 ciklusa TAC terapija (docetaksel 75 mg / m2, doksorubicin 50 mg / m2, ciklofosfamid 500 mg / m2, svaka 3 tjedna). Nakon 55 mjeseci promatranja, pacijenti s pozitivnim receptorima (ER / PR +) koji su primali TAC terapiju pokazali su statistički značajno povećanje vremena do progresije za 28% u usporedbi s FAC-om (p = 0,0076) u bolesnika s negativnim receptorima (ER / PR-) je također otkrio povećanje vremena do progresije za 31% (p = 0,0297). Općenito preživljenje bilo je 89, odnosno 87%, uz smanjenje postotka rizika od smrti za 30% (p = 0,008) tijekom primjene TAC terapije. Toksične reakcije, u obliku neutropenije stupnja 3 i 4, bile su češće kod terapije TAC-om u usporedbi s FAC-om (65 i 49,3%, p≤0,05), a osim toga, anemija, stomatitis i astenija bili su češći. Odluka o preporuci kombinacije TAC bit će donesena nakon konačnog određivanja učinkovitosti učinka docetaksela u ovoj kombinaciji na preživljavanje pacijenata s ranim fazama raka dojke, što zahtijeva dulje promatranje.

Hoće li taksani biti najučinkovitiji u kombinaciji sa starim agentima ili ih treba koristiti dosljedno, nakon standardne kombinacije, ostaju problemi koji zahtijevaju daljnje istraživanje.

Poboljšanje režima doziranja, redoslijed primjene već dobro dokazanih lijekova u adjuvantnoj kemoterapiji za karcinom dojke bili su predmet velike randomizirane studije INT C9741 / 16 /.

U ovom istraživanju, uključujući 2 tisuće pacijenata, razmatrane su 2 pozicije:

1. Učestalost primjene. Uporaba lijekova sa skraćenim intervalom između uvođenja pojedinih doza. Pored toga, svaki se aktivni lijek koristi u obliku više ciklusa, a ne povećanjem doza. Korištenje CSF-a omogućava vam korištenje dvotjednih intervala umjesto uobičajenih 3 tjedna.

2. Slijed terapije. Lijekovi se ne koriste istodobno, već naizmjenično, što se temelji na hipotezi o čestoj primjeni lijeka u liječenju tumora koji sporo rastu, uključujući rak dojke.

Studija je ispitivala upotrebu uzastopne i istodobne primjene istih lijekova, s intervalima od 3 do 2 tjedna između tečajeva. Svi bolesnici bili su podijeljeni u četiri skupine: prva grupa je kontinuirano primala doksorubicin (60 mg / m 2, iv, svaka 3 tjedna) - 4 ciklusa, zatim paklitaksel (175 mg / m2, iv, svaka 3 tjedna) - 4 ciklusa, a zatim (600 mg / m 2, iv, svaka 3 tjedna) - 4 ciklusa; drugi - isti lijekovi, u istim dozama, ali intervali između ciklusa bili su 2 tjedna; treća skupina - istodobno su primili iste doze istih lijekova zajedno s filgrastimom, svaka 3 tjedna; četvrti - istodobno iste lijekove i doze, ali s intervalom od 2 tjedna, plus filgrastim.

Kao rezultat toga, preživljavanje bez relapsa tijekom korištenja učestalih režima primjene značajno je premašilo ovaj pokazatelj, kada se koriste kemoterapijski režimi koji se koriste svaka 3 tjedna. Četverogodišnje preživljavanje bez relapsa bilo je 82% za učestalo uzimanje, a 75% za ostale režime. Ukupna trogodišnja stopa preživljavanja bila je 92% s čestom primjenom i 90% u režimima s intervalom od 3 tjedna. Dobiveni podaci ukazuju na to da se intenziviranje, tj. skraćivanje intervala između ciklusa poboljšava kliničke rezultate i da uzastopna kemoterapija čestim doziranjem ima manje toksičnosti i jednako je učinkovita kao i režim istodobne primjene lijekova.

Što se tiče trastuzumaba (Herceptin), monoklonskih antitijela, protiv HER-2 / neu receptora, kada se koristi zajedno s AC kemoterapijom ili paklitakselom, pokazano je povećanje preživljavanja pacijenata / 17 /. Trenutno su u tijeku 4 randomizirana ispitivanja kako bi se ispitale potencijalne prednosti trastuzumaba u kombinaciji s adjuvantnim režimom kemoterapije. Dok trastuzumab ne smije biti uključen u adjuvantnu terapiju izvan kliničkih ispitivanja.

Svi gore navedeni rezultati adjuvantnog liječenja pokazali su značajnu prednost dodatne terapije za sve bolesnike - bez obzira na dob, oštećenje limfnih čvorova, hormonalni status, iako korist za svakog pacijenta ovisi o čimbenicima koji predviđaju razvoj bolesti i odgovor tumora na liječenje.

Stoga bi sve bolesnice s operiranim karcinomom dojke trebale dobiti dodatno liječenje..

Svaki pregled EBCTCG opetovano je pokazao prednosti sistemske adjuvantne kemoterapije u svim podskupinama pacijenata s agresivnim karcinomom dojke, bez obzira na menopauzalni status, lezije aksilarnih limfnih čvorova, starost ili status receptora. Korist za svakog pacijenta trebala bi biti povezana s potencijalno štetnim učincima kemoterapije. Jedina skupina bolesnika kod kojih rizik od kemoterapije može biti veći od koristi su bolesnici čiji tumor ima dimenzije ≤1 cm s negativnim limfnim čvorovima ili veličine ≤ 3 cm s povoljnom histološkom opcijom (tubularni, papilarni, mucinalni, medularni i adenoidni cistokarcinom) karcinoma.

Trenutni podaci o primjeni adjuvantne kemoterapije, uključujući i domaćih autora / 84; 85 /, navesti potrebu za njegovom primjenom kod žena s metastazama na limfnim čvorovima ili bez njih, ali s velikim rizikom od recidiva.

Na temelju rezultata dobivenih u kliničkim ispitivanjima / 83 /, danas se primjenjuju sljedeći učinkoviti režimi kemoterapije u adjuvantnom načinu (Tablica 3).

Pomoćni režimi kemoterapije koji se koriste u praksi

NačinLijekdozeDani uvodaciklusi
ACdoksorubicin
ciklofosfamid		60 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv		1
1		Svaka 3 tjedna x 4
AC "
paklitaksela		ACVidi goreSvaka 3 tjedna x 4
paklitaksela175 mg / m 2 iv1Nakon izmjenične struje
Svaka 3 tjedna x 4
CMF (klasično)ciklofosfamid
metotreksat
fluorouracil		100 mg / m 2 iznutra
40 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv		1-14
1 i 8
1 i 8		Svakih 28 dana x 6
"CMFdoksorubicin75 mg / m 2 iv1Svaka 3 tjedna x 4
CMF (klasično)Vidi goreSvaka 3 tjedna x 8
facfluorouracil
doksorubicin
ciklofosfamid		500 mg / m 2 iv
50 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv		1 i 4
3 (72 h inf)
1		Svaka 3-4 tjedna x 4-8 tečaja
FECfluorouracil
epirubicin
ciklofosfamid		500 mg / m 2 iv
100 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv		1
1
1		Svakih 21 dana x 6
CEF *ciklofosfamid
epirubicin
fluorouracil		75 mg / m 2 iznutra
60 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv		1-14
1 i 8
1 i 8		Svakih 28 dana x 6
CAF (GALGB)ciklofosfamid
doksorubicin
fluorouracil		600 mg / m 2 iv
60 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv		1
1
1 i 8		Svakih 28 dana x 4
CAF (SWOG)ciklofosfamid
doksorubicin
fluorouracil		100 mg / m 2 iznutra
30 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv		1-14
1 i 8
1 i 8		Svakih 28 dana x 6
M "Fmetotreksat
fluorouracil
leukovorin		100 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv
15 mg / m 2 iznutra		1 i 8
1 i 8
Svakih 6 sati u danima 1 i 8		Svakih 28 dana x 6

* primjenom antibiotika za sprečavanje febrilne neutropenije.

Adjuvantni hormonski tretman raka dojke kod žena u predmenopauzi

Suvremeni podaci o primjeni adjuvantne endokrinoterapije pokazali su mogućnost hormonalnih učinaka u različitim kliničkim situacijama.

Prema istraživanju EBCTCG (Tablica 4), objavljenom 1995., jasno je da su žene mlađe od 50 godina imale značajnu prednost u preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju u usporedbi s promatranjem ako su jajnici uklonjeni (operacijom ili zračenjem, bez kemoterapije). (25 ± 7)% smanjenja godišnje razlike u ponavljanju i (24 ± 7)% godišnje razlike u smrti / 69 /.

Učinkovitost kirurškog uklanjanja jajnika, kemoterapije i terapije tamoksifenom kod žena mlađih od 50 godina s ranim karcinomom dojke: neizravna usporedba

IzvorOpstanak bez relapsa,
smanjenje (SD *) u usporedbi s promatranjem,%		Općenito preživljavanje,
smanjenje (SD) u usporedbi s promatranjem,%
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196		Hirurška ovariektomija
(n = 1,295)
25 (SD7)		Hirurška ovariektomija
(n = 1,295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942		Kemoterapija (n = 4,540)
35 (SD 4)		Kemoterapija (n = 4,540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467		Tamoksifen ** 5 godina (n = 1327)
45 (SD 8)		Tamoksifen ** 5 godina (n = 1327)
32 (SD 10)

* SD - standardna devijacija
** U žena s RE + tumorima

Otvoreno multicentarno, randomizirano istraživanje ZEBRA (Udruga za proučavanje raka karcinoma dojke), u koje je bilo uključeno 1640 pacijenata reproduktivne dobi, mlađe od 50 godina, pokazalo je da s medijanom praćenja od 7,3 godine luteinizirajući hormon koji oslobađa gonadotropin (LHRH) - goserelin i CMF u adjuvansu liječenje omogućuje isti povratak bez relapsa (281 u odnosu na 269 slučajeva; HR = 1,05; 95% CI 0,88–1,24; p = 0,597) i ukupni opstanak (148 nasuprot 154 smrti; HR = 0,94; 95% CI 0, 75–1,18; p = 0,622) u bolesnika s karcinomom dojke s zahvaćenim limfnim čvorovima i pozitivnim receptorima (ER +). Pacijenti s negativnim receptorima (ER-) imali su manje relapsa (89 naspram 66 slučajeva; HR = 1,83; 95% CI 1,33-2,52; p = 0,0001) i općenito preživljavanje u LHRH skupini u usporedbi s CMF-om (66 vs 47 smrtnih slučajeva; HR = 1,64; 95% CI 1,13–2,39; p = 0,009) / 77 /.

Nuspojave nakon 24 tjedna liječenja bile su tipične za kemoterapiju (ćelavost, mučnina / povraćanje i infekcija), a simptomi u menopauzi (vaginalna suhoća i vrućica) uočeni su u skupini LHRH, koja je postala praktično ista u usporedbi s CMF-om nakon liječenja / 78 /. Stoga je u žena reproduktivne dobi s (ER +) preporučljivo koristiti LHRH umjesto CMF u adjuvantnom modu, a u žena s (ER-), obrnuto.

Studija IBCSG (međunarodna skupina za istraživanje karcinoma dojke) / 72 /, koja uspoređuje LHRH terapiju sa CMF-om, kao i uzastopnu primjenu kemoterapije za CMF i goserelin, uključujući 1063 pacijenta u premenopauzi, bez metastaza na limfne čvorove (70% njih ima pozitivne ER + receptore), s srednjim praćenjem od 5,7 godina, pokazali su da pacijenti u premenopauzi bez zahvaćenih limfnih čvorova, čiji tumori imaju nisku razinu receptora za estrogen ili imaju njihovu odsutnost (ER-), imaju veliku korist od kemoterapije, a pacijenti s ER + imaju isti postotak učinka. Također je potvrđeno da je dosljedna primjena kemoterapije i LHRH superiorna svakoj od metoda pojedinačno. Rezultati studije prikazani su u tablici 5.

Petogodišnje preživljavanje bez relapsa (broj slučajeva / broj pacijenata)
goserelinCMFCMF „Goserelin
ER + 81% (41/229)
ER- 72% (31/106)		81% (49/246)
83% (21/104)		88% (36/243)
88% (16/103)
Rizik od recidiva (95% Cl) p vrijednosti
CMF „Goserelin
Vs CMF		CMF „Goserelin
Protiv Goserelina		CMF vs Goserelin
ER + 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER-0,73 (0,38–1,41) 0,36		0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36		0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Tako su u neovisnim studijama dobijeni identični rezultati..

Rezultati francuske studije FASG 06/79 / koja uspoređuje kombinaciju medicinskog "uklanjanja jajnika" LHRH (triptorelin) + tamoksifen s režimima kemoterapije temeljenim na antraciklinima u premenopauzalnim pacijentima s hormonski pozitivnim receptorima i zahvaćenim limfnim čvorovima (1-3 čvorova), nakon 54 mjesec promatranja, pokazali su visoki postotak bez relapsa i općenito preživljavanje kada se koriste oba načina (tablica 6).

Preživljavanje bolesnika nakon endokrine i kemoterapije

Stopa preživljavanja,%LHRH + tamoksifenFECp vrijednost
Povraćaj bez91,780,90.12
ukupno9792,90,18

Kemoterapija i odvojeno onemogućavanje funkcije jajnika vrlo su učinkovite metode liječenja operativnog karcinoma dojke u žena u predmenopauzi. Predmet naknadnih istraživanja bila je proučavanje mogućnosti kombiniranja ove dvije metode. Treba naglasiti da je amenoreja postignuta nakon terapije lijekovima jedan od povoljnih čimbenika za predviđanje razvoja bolesti..

Isključivanje funkcije jajnika kod žena u predmenopauzi ima i prednosti uz kemoterapiju, jer kemoterapija ne izaziva uvijek amenoreju. Dakle, u bolesnika mlađih od 40 godina učestalost amenoreje nakon 3 mjeseca kemoterapije je 40% (95% CI36–44), osim toga, onemogućavanje funkcije jajnika potrebno je kod pacijenata s menstruacijom nakon kemoterapije / 80 /.

Rezultati studije međunarodne skupine za istraživanje raka dojke (IBCSG) potvrdili su ovo stajalište. U žena u predmenopauzi bez metastaza na limfnim čvorovima i s ER / PR-, dosljedna primjena LHRH nakon terapije CMF smanjuje rizik od recidiva u usporedbi s kemoterapijom, posebno za mlade pacijente. Petogodišnje preživljavanje bez relapsa iznosilo je 88, odnosno 62% / 72 /.

Kao analiza liječenja 3.700 bolesnika u premenopauzi (314 su bili mlađi od 35 godina) koji su primali različite CMF režime pokazalo je da kemoterapija, nažalost, ne osigurava pravilno isključivanje funkcije jajnika. Možda je to razlog zašto su mladi pacijenti imali veći rizik od recidiva i smrti od starijih bolesnika, posebno u slučaju tumora s ER +. Preživljavanje bez relapsa bilo je najkraće kod onih mladih bolesnika s pozitivnim receptorima (ER +) u tumoru koji nisu postigli amenoreju (tablica 7)..

Preživljavanje bez relapsa i rizik od relapsa u bolesnika u različitim dobnim skupinama

Er+Broj pacijenata10-godišnje preživljavanje bez relapsa,%
35 godina 35 godinarel rizik (95% Cl)p
Nema amenoreje6132023 (6)38 (3)1,67 (1,19–2,34)0.003
amenoreja2882029 (7)47 (2)1,31 (0,82–2,09)0.26

Omjer rizika> 1 ukazuje na povećani rizik od recidiva kod mlađih (35 godina) bolesnika.

Dakle, sami endokrini učinci kemoterapije nisu dovoljni za mlade žene, a ti bi bolesnici trebali primiti dodatnu endokrinu terapiju (tamoksifen ili onemogućavanje funkcije jajnika), posebno u slučaju ER+.

U multicentričnoj kooperativnoj studiji ECOG / SWOG / CALGB INT - 0101/74 / s procjenom rezultata liječenja za 1504 pacijenta, uspoređeno je 6 tečajeva CAF-a i 6 tečajeva CAF-a s kasnijom terapijom goserelinom u trajanju od 5 godina, kao i 6 tečajeva CAF + uzastopno goserelinom 5 godina + tamoksifen 5 godina. Tablica 8 prikazuje podatke o petogodišnjem relapsu bez relapsa i ukupnom preživljavanju..

Rezultati studije ECOG / SWOG / CALGB

Stopa preživljavanja,%Oružane snage Republike Hrvatske
(n = 494)		CAF + Goserelin
(n = 502)		CAF + Goserelin + Tamoksifen
(n = 507)
5 godina bez relapsa6770 (p = 0,03) *77 (p 2 cm
RE i / ili status RP-aPozitivanNegativni ili pozitivni u prisutnosti barem jednog od navedenih čimbenika
Histološki stupanjDiferencijacija tumora 1Diferencijacija tumora 2-3
Dob≥35 godina2 i ciklofosfamid 600 mg / m2, svaka 3 tjedna) prije ili nakon kirurškog liječenja.

Vrijeme kemoterapije nije utjecalo na petogodišnje razdoblje bez relapsa (67,3 i 66,7%) i opće preživljavanje (80 i 79,6%) u obje skupine bolesnika, premda je predoperativna kemoterapija omogućila provođenje većeg broja bolesnika s operacijom očuvanja organa.

Pronađena je i jasna povezanost između potpune putomorfološke remisije tumora (odsutnost tumorskih stanica) i preživljavanja / 19 /. Primjena predoperativne kemoterapije omogućila je dobivanje 13% potpunih putomorfoloških remisija, a samo je kod tih bolesnika došlo do povećanja općeg preživljavanja bez relapsa u trajanju od 5 godina.

Drugo veliko randomizirano istraživanje sličnog dizajna proveo je EORTC / 22 /, koji je potvrdio rezultate studije NSABP B-18: broj operacija na očuvanju organa nakon preoperativne kemoterapije raste. Preživljavanje raste samo s potpunom kliničkom i morfološkom remisijom.

U bolnici M.D. Anderson nakon provođenja predoperativne kemoterapije prema FAC-u otkrio je isti obrazac između putaomorfološkog odgovora i preživljavanja u slučaju nestanka pogođenih limfnih čvorova / 21 /.

Kompletna putomorfološka remisija postala je najvažniji kriterij u procjeni učinkovitosti predoperativne kemoterapije / 20; 21; 87 /.

Pri korištenju režima koji sadrže antraciklin bilježi se postizanje 17% potpunih patomorfoloških remisija / 20–23 /.

S povećanjem broja tečajeva kemoterapije i uvođenja taksana u režim liječenja, broj potpunih patomorfoloških remisija značajno raste - sa 25 na 34% / 24–28 /

Dakle, u studiji NSABP B - 27/25 / provedena je usporedba načina rada:

1. 4 ciklusa AC + naknadni rad + 4 tečaja AC;

2. 4 ciklusa izmjenične struje + sljedeći rad + 4 ciklusa docetaksela;

3. 4 ciklusa AC + 4 tečaja docetaksela + operacija.

Kao rezultat toga, u skupini bolesnika koji su primali AC + docetaksel broj ukupnih putomorfoloških remisija bio je dvostruko veći nego u bolesnika koji su primali AC (26 u odnosu na 14%, respektivno). Potrebno je dulje promatranje kako bi se utvrdio učinak visoke razine putomorfoloških remisija na povećanje preživljavanja nakon dosljedne upotrebe taksana u predoperativnom načinu rada.

Status receptora utječe na učinkovitost sistemske predoperativne kemoterapije. Pacijenti s RE tumorima učinkovitiji su nego kod RE +. Usporednom analizom podataka o više od 1000 bolesnika koji su primali predoperativnu kemoterapiju, potpuna putomorfološka remisija (pCR) bila je 4 puta veća u bolesnika s RE tumorima u usporedbi s RE + pacijentima / 29 /.

Prema tome, predoperativna kemoterapija povećava postotak operacija koje čuvaju organe, što je pokazano u svim istraživanjima. Postizanje potpune putomorfološke remisije doprinosi povećanju opstanka bolesti bez ikakvih bolesti. Dakle, cilj predoperativne kemoterapije je postizanje potpune putomorfološke remisije. Da bi se postigao taj cilj na što većem broju pacijenata, potrebni su odgovori na sljedeća pitanja:

1. Koliki bi trebao biti broj tečajeva kemoterapije?

2. Je li potrebna promjena režima kemoterapije?

3. Kada treba promijeniti režim kemoterapije??

4. Kada treba provesti konačnu ocjenu antitumorskog učinka??

5. Kako se treba provesti procjena stanja limfnih čvorova??

6. Koje čimbenike prognoze treba koristiti za odabir pacijenata?

Mogućnosti korištenja endokrine terapije u predoperativnom liječenju postmenopauzalnih pacijenata s pozitivnim receptorima trenutno se proučavaju / 90 /. Maksimalni učinak postignut je primjenom letrozola u dozi od 2,5 mg tijekom 3 mjeseca; bio je 92%, što je omogućilo svim pacijentima da izvode liječenje koje čuva organe.

Liječenje metastatskog karcinoma dojke

Ciljevi liječenja metastatskog karcinoma dojke su:

- postizanje kliničke remisije,

- njezino zadržavanje na maksimalno razdoblje,

- povećati očekivani životni vijek i poboljšati njegovu kvalitetu.

Pacijente s više metastaza raka treba svrstati u skupinu bolesnika s kroničnim tijekom bolesti, jer bolest karakteriziraju razdoblja napredovanja bolesti i razdoblja remisije nakon uspješne sistemske antitumorske terapije lijekovima.

Ovisno o vrsti recidiva raka dojke, postavljaju se i ciljevi za postizanje odabranih vrsta liječenja: operacija, kemoterapija, endokrina terapija ili kombinacija njih / 85 /. U slučaju ponovne bolesti, ako:

- loko-regionalni recidivi se ne kombiniraju s metastazama na udaljene organe i tkiva, može biti lijek;

- loko-regionalni recidivi kombiniraju se s metastazama na udaljene organe i tkiva, možemo govoriti o produljenju života i vrlo rijetko - o izlječenju;

- ako postoje visceralne metastaze, tada je moguća potpuna regresija, produženje života i djelomična regresija, poboljšanje njegove kvalitete.

Kemoterapija diseminiranog karcinoma dojke je indicirana za pacijente:

- s primarnim infiltrativno-edematoznim karcinomom dojke;

- veliki broj metastatskih tumorskih žarišta;

- negativni RE / RP receptori;

- nedostatak prekomjerne ekspresije HER - 2 / neu;

- kratke remisije nakon radikalnog kirurškog liječenja ili predoperativne terapije;

- nedostatak učinka hormonske terapije.

Izbor terapije za svakog pacijenta ovisi o nekoliko kliničkih i laboratorijskih kriterija: status receptora, prekomjerna ekspresija HER - 2 / neu, trajanje razdoblja bez bolesti, lokalizacija metastaza i njihov broj. Ovisno o prisutnosti ili odsutnosti svakog od ovih čimbenika, predlaže se podijeliti rizik od daljnjeg razvoja bolesti na visok i nizak stupanj. Tablica 12 prikazuje čimbenike koji određuju stupanj napredovanja bolesti..

Čimbenici koji određuju stupanj napredovanja bolesti

Faktori rizikanizakVisok
Prisutnost hormonskih receptora (RE i RP) u tumoruDaNe
Prekomjerna ekspresija HER-2 / neuNeDa
Trajanje razdoblja bez relapsaViše od 2 godineManje od 2 godine
Broj metastazaSinglvišekratnik
Lokalizacija metastazaKoža, meka tkiva, kosti, limfni čvorovivisceralni
Uključivanje vitalnih organaNeDa

Nepovoljni faktori kliničke prognoze uključuju:

- gubitak tjelesne težine veći od 10%;

- opći ECOG status 2 ili 3;

- prethodna zračenja ili kemoterapije;

- visoke razine alkalne fosfataze;

- nizak hemoglobin;

Dugogodišnje iskustvo u korištenju kemoterapije u takvim situacijama pokazalo je da je polikemoterapija efikasnija od uporabe mono modusa.

U objavljenom pregledu / 34 / temeljenom na materijalima iz 15 kliničkih ispitivanja u koja je uključeno 2442 pacijenta, kada se uspoređuje objektivni učinak mono- i polikemoterapije, iznosio je 34, odnosno 48%. Također, prilikom primjene kemoterapije primijećeno je 18% -tno smanjenje rizika od smrti.

Usporedba učinaka pojedinačnog alkilirajućeg lijeka i CMF režima pokazala je 30-postotno povećanje učinkovitosti liječenja pri uporabi kombinacije lijekova.

Kada se uspoređuju rezultati liječenja korištenjem antraciklina u mono načinu i kombinacijama antraciklina s drugim lijekovima, učinak polikemoterapije povećava se za 12%.

Kombinacija CAF-a pokazala je bolju učinkovitost (43–82%) u usporedbi s CMF-om (30–62%), kao i povećanje vremena do napredovanja i životnog vijeka / 35 /.

Mogućnosti kemoterapije diseminiranog karcinoma dojke uvođenjem taksana u praksu značajno su se proširile. U studiji koja uspoređuje režim FAC-a s doksorubicinom + paklitakselom / 94 /, stopa odgovora na kombiniranu terapiju taksanima bila je značajno veća nego u skupini s FAC-om (68% naspram 55%, p = 0,032), preživljavanje bez relapsa (8,3 mjeseca) u usporedbi s 6,2 mjeseca, p = 0,034), a prosječni opći opstanak (22,7 mjeseci i 18,3 mjeseca, p = 0,02) također je bio duži.

U drugom istraživanju uspoređen je AS režim s kombinacijom doksorubicin + docetaksel / 36 /. Rezultati su pokazali da uključivanje docetaksela u shemu omogućava dobivanje većeg broja zabilježenih učinaka (60 naspram 47%, p = 0,012) i povećanje vremena za napredovanje (1-godišnje preživljavanje bez bolesti od 28, odnosno 19%).

Posljednjih godina kapecitabin i gemcitabin ušli su u praksu liječenja diseminiranog karcinoma dojke. U trećoj liniji kemoterapije, ako se koristi u mono načinu, one su bile učinkovite nakon terapije antraciklinima i taksanima u više od 20% slučajeva. U kombinaciji s antraciklinima i taksanima i vinorelbinom, učinkovitost ovih lijekova značajno se povećava..

Ako pacijent napreduje manje od godinu dana nakon terapije antraciklinom, uporaba shema antraciklinima je nepraktična. U takvim slučajevima možemo govoriti o taksanima, vinorelbinu, kapecitabinu i drugim lijekovima koji su pokazali visoku učinkovitost kombinacija nenthraciklina. Nakon terapije antraciklinima, kombinacija kapecitabina i docetaksela povećava medijan preživljavanja pacijenata na 14,5 mjeseci s učinkom od 42%, a s paklitakselom - s učinkom od 51 do 62%, medijan preživljavanja iznosi 16,5–29,9 mjeseci / 95 /.

Trenutno postoji strategija za intenziviranje režima doziranja taksana.

Tjedno davanje taksana osigurava isporuku veće količine lijeka u stanice tumora po jedinici vremena, a zauzvrat, doprinosi smrti više stanica i smanjuje vrijeme za nastavak rasta tumora. Takvo intenziviranje režima doziranja može pojačati citostatski učinak više nego samo povećanje pojedinačne doze lijeka. Pored toga, duže izlaganje citostaticima pojačava antiangiogeni učinak i utječe na apoptozu tumorskih stanica.

U brojnim radovima proučavala se učinkovitost tjedne upotrebe taksana. Kada koristite paklitaksel u dozi od 80 mg / m2 kao jednočasovnu infuziju do pojave progresije ili toksičnosti, to dovodi do 25% objektivnog učinka u drugoj liniji terapije, a u prvoj - do 33%. U ovom slučaju prisutna je umjerena toksičnost i značajno smanjenje alopecije / 37 /.

Primjena docetaksela 40 mg / m2 u tjednom načinu (6 tjedana) u obliku jednočasovne infuzije omogućuje vam da dobijete 41% ukupnog učinka, dok je neutropenija stupnja III zabilježena kod 28% bolesnika / 38 /. Trenutno se ovaj režim nastavlja proučavati u kombinaciji s drugim lijekovima..

Drugo područje koje se trenutno proučava i djelomično koristi u onkologiji je terapija diseminiranog karcinoma dojke monoklonskim antitijelima, posebno trastuzumabom (Herceptin).

Gen HER - 2 / neu, koji kodira transmembransku tirozin kinazu, igra važnu ulogu u razvoju otpornosti na lijekove, utječući na receptore faktora rasta. Najčešće se to događa u bolesnika s tumorima niskog stupnja, negativnog statusa receptora i zahvaćenim aksilarnim limfnim čvorovima. Imaju kratko razdoblje bez relapsa i mali ukupan opstanak. Pretjerana ekspresija HER-2 / neu primijećena je kod 25–30% bolesnika s karcinomom dojke.

Stopa odgovora na liječenje trastuzumabom kod bolesnika s HER - 2 / neu pozitivnim (3+) koji nisu primali kemoterapiju za uznapredovali karcinom dojke bila je 30–40% i 15–20% u prethodno liječenih bolesnika / 39; 40; 41 /.

ASCO (1998) prikazuje rezultate liječenja trastuzumabom za 222 prethodno liječena bolesnika u kojih je učinak bio 16% sa prosječnim trajanjem remisije od 9 mjeseci / 42 /.

Daljnji trastuzumab proučavan je u kombinaciji s različitim antitumorskim lijekovima. Tablica 13 prikazuje dizajn tekućih studija za ispitivanje učinkovitosti kemoterapije trastuzumabom u žena s prekomjernom ekspresijom HER - 2 / neu.

Učinkovitost kombinacija trastuzumaba / kemoterapije

Kemoterapijsko sredstvoučinkovitost%
Paclitaxel (svaka 3 tjedna) (Gelmon K. i sur., 2001)38-53
Paclitaxel (tjedno) (Seidman A.D. i sur., 2001)69-81
Docetaksel (tjedno ili svaka 3 tjedna) (Esteva F.J. i sur., 2001)60-65
Vinorelbine (Burstein H.J. i dr., 2001)75
Cisplatin (Pegram M.D. i sur., 1998.)25
Docetaksel u kombinaciji s platinom (Nabholtz J.M. i sur., 2000)50-76

Randomizirana ispitivanja uspoređivala su uporabu kemoterapije i same kemoterapije s trastuzumabom u bolesnika s prekomjernom ekspresijom HER - 2 / neu / 49 /. Pacijenti su primali kemoterapiju s AS ili paklitakselom, ovisno o adjuvantnoj terapiji ili istoj kemoterapiji s trastuzumabom. Korištenje kombinacije trastuzumaba i kemoterapije povećava učestalost odgovora, vrijeme progresije i opće preživljavanje. Uz kombinaciju AS-a i trastuzumaba, razvoj srčanih komplikacija od 3-4 stupnja zabilježen je u 19% bolesnika. Stoga je prilikom propisivanja trastuzumaba potrebno kontrolirati izbacivanje frakcije lijeve komore.

Vrlo zanimljivi podaci dobiveni su u studiji M77001 koja jasno pokazuje da rani početak primjene trastuzumaba u prvoj liniji terapije lijekovima istodobno s docetakselom značajno povećava medijan preživljavanja (24,1 mjesec) i ukupni učinak (61%), u usporedbi s jednim docetakselom - ( 10,8 mjeseci, odnosno 36%), dok je u drugom retku medijan preživljavanja pacijenata samo 16,4 mjeseca / 91 /.

Obično se trastuzumab daje tjedno, međutim, s obzirom na farmakokinetiku, ove preporuke podržavaju njegovu upotrebu svaka 3 tjedna, što je, naravno, pogodnije za praksu / 50 /.

Endokrina terapija diseminiranog karcinoma dojke

Znanstveno utemeljenje metoda endokrine terapije temelji se na poznavanju čimbenika koji utječu na rast i razvoj stanica dojke. Konkretno, estrogen i progesteron su povezani. Stoga je glavna zadaća endokrine terapije prekinuti hormonalni učinak na stanice tumora, što dovodi do kašnjenja i suzbijanja njihovog rasta. Neki dio stanica zadržava proteine ​​estrogena i progesteronske receptore, pa prema tome, njihov rast i razvoj ovise o hormonskim učincima / 51 /. Takvi su tumori ovisni o hormonima. Tumori koji nemaju receptore manje ovise o hormonskim učincima. Zahvaljujući ovom otkriću, možemo individualizirati pristup endokrinoj terapiji za svakog konkretnog pacijenta.

Broj RE / RP receptora ovisi o dobi pacijenta i stupnju diferencijacije tumorskih stanica, što pomaže liječniku da se usmjeri u liječenju kada hormonski receptori nisu poznati. U bolesnika starijih od 70 godina, estrogeni receptori pojavljuju se u 73%, a progestini u 97% žena, dok su receptori u dobi od 20-40 godina registrirani u 23, odnosno 38,5% slučajeva / 52 /. S niskim stupnjem diferencijacije tumorskih stanica, ER-i su zabilježeni u 29,4%, a RP - u 11,8% slučajeva.

Kada se koristi hormonska terapija u liječenju metastatskog karcinoma dojke, mogu se primijetiti isti obrasci kao i kod adjuvantnog liječenja.

U žena u premenopauzi funkcija ovarija se može isključiti kirurškom ovariektomijom, zračenjem ili terapijom lijekovima. Potonje se zbog reverzibilnosti djelovanja preferira kod mladih žena koje žele održati plodnost..

Metaanaliza 4 studije o učinkovitosti hormonske terapije u premenopauzalnih bolesnika pokazala je da je kombinacija LHRH analoga i tamoksifena bolja i u odnosu na LHRH analognu terapiju (39 i 30%) i u vremenu progresije - 8,7 i 5,4 mjeseca, respektivno (razlika je značajna ).

Slijed endokrine terapije u bolesnika reproduktivne dobi s pozitivnim ili nepoznatim RE / RP je sljedeći:

prva linija - isključena funkcija jajnika (kirurško, lijek, zračenje) + tamoksifen.

druga linija - inhibitori aromataze (anastrozol, letrozol, eksemestan)

treća linija - progestini (medroksiprogesteron, megestrol)

U komparativnom istraživanju tamoksifena s anastrozolom, pokazalo se da je prednost potonjeg bez relapsa u bolesnika s pozitivnim postmenopauzalnim receptorima, kao i s manjom učestalošću tromboembolije i krvarenja iz maternice. Dakle, u dva velika randomizirana ispitivanja (sjevernoamerički 0030 i europski 0027), u usporedbi s 1 mg anastrozola dnevno s 20 mg tamoksifena dnevno u bolesnika s uznapredovalim karcinomom dojke, osjetljivim na endokrinoterapiju, povećanje prosječnog vremena do progresije u skupini koja je primala anastrozol (11,1 mjesec), u usporedbi s skupinom tamoksifena (5,6 mjeseci). Učestalost objektivnog učinka također je bila značajno veća u skupini s anastrozolom (59,1 naspram 45,6%).

Druga slična studija koja je uspoređivala anastrozol 1 mg dnevno i tamoksifen 40 mg dnevno s uključivanjem 238 bolesnika, provedena u Španjolskoj, potvrdila je prednost anastrozola u učinkovitosti (36 i 27%) i ukupnom preživljavanju (medijani 17,4 i 16,0 mjeseci) respektivno) u usporedbi s tamoksifenom. Pored toga, anastrozol je pokazao dobru toleranciju s nižom učestalošću tromboembolije i krvarenja iz maternice u odnosu na tamoksifen. Stoga anastrozol može biti alternativa tamoksifenu u prvoj liniji terapije kod pacijenata u postmenopauzi s diseminiranim karcinomom dojke. Trenutno se inhibitori aromataze sve više koriste u prvoj liniji terapije za uznapredovali karcinom dojke..

Još jedan inhibitor aromataze, letrozol, široko se koristi za liječenje raka dojke u dozi od 2,5 mg i pokazuje učinak od 19 do 23%. Anastrozol i letrozol uspoređeni su u drugoj liniji terapije za uznapredovali karcinom dojke s uključivanjem 713 pacijenata u postmenopauzalnim ženama. Medijan vremena progresije u obje skupine bio je 5,7 mjeseci. Jedina razlika između skupina bila je veća učestalost učinka kod upotrebe letrozola - 19,2%, u usporedbi s anastrozolom - 12,3% (p = 0,014) / 53 /.

Objavljeni materijali o studiji selektivnog antagonista antagonista estrogena fazlodeksa u dozi od 250 mg IM, 1 put mjesečno, kod žena s uznapredovalim karcinomom dojke u žena u postmenopauzi i pozitivnih receptora. Lijek je pokazao učinkovitost jednaku tamoksifenu, kao i sposobnost prevladavanja rezistencije na tamoksifen. Prema kliničkoj učinkovitosti (43,5%), fazlodeks barem nije inferioran inhibitorima aromataze, posebno anastrozola (40,9%), i može se koristiti u drugoj liniji endokrinoterapije / 68 /.

Steroidni inaktivator aromataze treće generacije je primjeran, što je pokazalo učinak 23,4 do 28% pacijenata u drugoj liniji endokrinoterapije i uzimajući u obzir stabilizaciju duže od 24 tjedna - u 47% / 92; 93 /.

Istodobna primjena kombinacije endokrinog liječenja i kemoterapije nije preporučljiva, jer, prema rezultatima istraživanja, istodobna primjena obje metode ne povećava preživljavanje.

Više od 50 godina iskustva s primjenom antitumorskih lijekova za metastatski karcinom dojke pokazalo je da prilikom planiranja liječenja treba uzeti u obzir sljedeće točke:

Pacijenti liječeni adjuvantnom kemoterapijom mogu imati niži postotak učinkovitog liječenja / 57; 58 /.

Prva linija kemoterapije uvijek je učinkovitija od druge i sljedećih linija terapije.

Dosljedna primjena kemoterapije i endokrinog liječenja je prikladnija od njihove istodobne primjene / 59 /.

Povećanje pojedinačne doze antraciklina ili taksana ne dovodi do značajnih razlika u ukupnom preživljavanju u odnosu na standardnu ​​dozu / 60; 61 /.

Pacijenti s objektivnim učinkom imaju bolje preživljavanje u usporedbi s onima koji nisu reagirali na liječenje / 62 /.

Objektivni učinak često je praćen simptomatskim, što poboljšava kvalitetu života pacijenata / 63 /.

Primjena trastuzumaba s kemoterapijom kod žena s HER - 2 / novim (+++) metastatskim karcinomom dojke povećava preživljavanje u usporedbi s kemoterapijom / 64 /.

Učinak kemoterapije smanjuje se nepovoljnim prognostičkim čimbenicima kao što su: loše opće stanje, višestruke visceralne metastaze, kratko razdoblje bez relapsa, neučinkovita prethodna terapija.

Dugotrajna terapija u bolesnika koji su odgovorili na liječenje povezana je s porastom vremena do progresije, ali ne i ukupnim preživljavanjem / 65 /.

Trenutno se provode studije za proučavanje inhibitora angiogeneze, lijekova koji utječu na staničnu diferencijaciju, monoklonalna antitijela, dendritičke stanice, prediktivne markere itd..

Postignuća moderne molekularne biologije omogućuju nam da se nadamo ciljanim lijekovima, koji će povećati antitumorsko djelovanje i udobnost terapije..

Književnost

1. EBCTCG // Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG // Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. i sur., Novi engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. i sur., Novi engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. i sur., Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. i sur., J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. Međunarodna skupina za istraživanje raka dojke. Trajanje i ponovno uvođenje adjuvantne kemoterapije za bolesnice s premenopauzom s karcinomom dojke // J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG // Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. i sur., Novi engl. Med.- 1999.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. i sur., J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722–2730.

11. Tallman M. i sur., J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. i sur., J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361–1370.

13. Thor A. i sur., J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346–1360.

14. Ravdin P. i sur., Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. i sur., Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. i sur., J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. i sur., Novi engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

18. Goldhirsch i sur., J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. i sur., J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldman L. i sur., Rak Res.- 1986.- 46.- 2578–2581.

21. Kuerer H. i sur., J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. i sur., J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. i sur., J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483–2493.

24. Green M. i sur., Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. Učinak primarnog tumorskog odgovora dodavanjem sekvencijalnog taksotera adriamicinu i ciklofosfamidu. Rak dojke Res. Liječiti.- 2001.- 69 [3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smith i sur., Časopis za kliničku onkologiju.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. i sur., Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. i sur., Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Simpozij o raku dojke. San Antonio, 2004.

30. Mamounas E.P. i sur., Sitrg. Clin. Sjeverna Amerika.- 2003.- 83.- 931–942.

31. Buchholz, T. i sur., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz, T. i sur., Rak J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. i sur., Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati i sur., J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. i sur., Lijekovi protiv raka.- 1996.- 7 (supl. 2).- 9–12.

36. Nabholtz J. i sur., Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez i sur., Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. i sur., J. Clin. Oncol.- 2000. - 18. - 1212–1219.

39. Baselga J. i sur., J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737–744.

40. Vogel C. i sur., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. i sur., J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh i sur., Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. i sur., Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. i sur., J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. i sur., Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. ​​Burstein H. i sur., J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722–2730.

47. Pegram M. i sur., J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. i sur., Istraživanje liječenja raka dojke.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. i sur., Novi engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783–792.

50. Gelmon K. i sur., Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W.. Rak Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Letyagin V. P. Rak dojke. M., 1996.

53. Buzdar A.. Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G.. Novi engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974–984.

55. Olin J. i sur., Onkologija.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. i sur., Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344–358.

57. Falkson G. i sur., J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153–2161.

58. Rubens R. D. i sur., Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106–111.

59. Nabholtz J. i sur., J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858.-1867.

60. Winer E. i sur., Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. i sur., Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. i sur., J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. i sur., J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395–2406.

64. Fossati R. i sur., J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. i sur., N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. i sur., Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. i sur., Novi engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. i sur., Rak Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG // Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. i sur., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. i sur., J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. i sur., Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. i sur., Grudi.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. i sur., Grudi.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. i sur., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. i sur., Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. i sur., Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P i poster.

78. Jonat W. i sur., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. i sur., Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. i sur., Tumori.- 2000.- 86.- 191–194.

81. Baum M. i sur., Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. i sur., Novi engl. J. Med. - 2003.- 349.

83. Rak dojke / Vodič za upravljanje bolestima / Referent za liječnike.- 2002.

84. Letyagin i dr. Tumori mliječne žlijezde. M., 2000.

85. Moiseenko V.M. i dr. Suvremeno liječenje lokalno uznapredovalog i metastatskog karcinoma dojke - Sankt Peterburg, 1997.

86. Anastrozol samostalno ili u kombinaciji s tamoksifenom nasuprot tamoksifenu, samo za pomoćno liječenje žena u postmenopauzi s karcinomom dojke u ranom stadijumu // Cancer.- 2003.- 96 [3].- P. 1802–1810.

87. Letyagin i dr. / Građa III III kongresa onkologa i radiologa CIS-a. 2004., Minsk.

88. Semiglazov i dr. / Građa III III kongresa onkologa i radiologa CIS-a. 2004., Minsk.

89. Miller i sur., Europski časopis za rak.- 2001.- 37.

90. Extra J. i sur., ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S i sur., Europski časopis za rak.- 2000.- 36 (8).- 976–982.

92. Jones S i sur., Konferencija o karcinomu dojke San Antonio, 1998.

93. Pluzzanska i sur., Europski časopis za rak.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. dr., J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 2812–2823.

95. Gradishar W. i sur., Europski časopis za rak.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

Objava Limfoma